李丰对话邵峰院士:新药研发的新趋势

峰瑞资本 2020-12-11 21:10


不久前的「峰瑞2020生物医药峰会」第四场,我们邀请到了中国科学院院士、生物化学家邵峰。邵峰博士是天然免疫和细胞焦亡领域最为领先和贡献最大的国际科学领军者之一。他与峰瑞资本创始合伙人李丰围绕「First In Class在中国」展开了一场近2小时的深度对话。他们探讨的话题包括:


  • 从化学到生物,一个院士的跨界是怎么完成的?
  • 从美国到中国,国内做科研的优势在哪里?
  • 创新研究的前提是什么?“外来入侵者”有什么可能性?
  • 为什么说生物医学研究的特点是“门槛很低,庭院很深”?庭院深意味着什么?
  • 如何看待过去十年医药行业的发展以及发展背后的问题?
  • 从研究界、工业界到投资界,新药研发领域最迫切需要的究竟是什么?
  • First in class在当下的中国有多大机会?

我们附上整理后的部分对话实录,希望能对你有点启发。

我们也将陆续在峰瑞资本视频号上放出这场对谈的精彩视频片段,下面是第一段:
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院士之路:从化学到生物,从美国到中国

李丰:感谢各位愿意前来,邵峰是我在北京大学91级技术物理系的本科同班同学。我们先请邵峰院士做个简单的自我介绍。

邵峰:本科阶段我的专业是应用化学,1996年从北京大学技术物理系毕业后,我就开始往生物方向转,研究生是在中科院生物物理所念的,主要是做结构生物学和蛋白质晶体学的研究。1999年,我拿到硕士学位后,我就去美国密西根大学医学院读生物化学的博士。2003年博士毕业后,我去哈佛医学院做了一年多的博士后。2005年7月,我回国了,加入了北京生命科学研究所(NIBS)。回头看,回国算是我一生中做出的最正确的决定之一。

在NIBS,我们早期做的是细菌感染方面的机制研究,中期做的是抗细菌感染的天然免疫或者固有免疫的识别,这几年做的是细胞焦亡领域,最近还把细胞焦亡跟肿瘤免疫联系上了,也在考虑一些产业开发的事情。

李丰:有一个问题我很好奇,你怎么能从化学转到生物,又在生物学里转到了如今的细胞和免疫的方向,还做到了院士?还是挺跨界的,这是偶然还是必然?

邵峰:确实,在我认识的人里,从化学转到生物学,算是转得挺远的了。原因很简单。很多人说现在生物医药行业非常热,但热有热的道理——人们对疾病的理解以及对健康的追求是无止境的,是刚需。大学毕业时我就意识到了这点。


另一个原因在于,相比生物,我认为要在化学领域做出原创的科学发现,难度大得多。所以,在确定要转投生物后,本科毕业后我先是去生物物理所做蛋白质结构,这个跟化学很接近,然后一步一步朝着生物的方向转。后来我被密西根的博士项目录取,就是因为蛋白质晶体学的研究背景。但是进去后,我就决定要将研究转向生物化学领域,于是开始做一些炎性细胞信号传导方面的研究。

李丰:我有个好奇的问题。当年我是在美国念博士念到一半不念了,拿了硕士学位。大家都知道,要在国外拿到PHD是很困难的,一天到晚都在做事,实验室工作还要出成绩,每周例会还要汇报进展。你当年念PHD的时候转方向会觉得难么?

邵峰:其实挺难的。我的导师是系主任,他实验室很少招学生,我是硬蹭进去做了他的学生。他很少管学生,但我是那种会主动给自己加压的人,中间确实遇到了很多困难,我一度有过退学的想法。

李丰:原来学霸也经历过这个阶段。

邵峰:那时候想退学倒不是因为不想做这行了,而是有些绝望。我们那个实验室很大,以博士后为主。每个人压力都很大,都需要发一篇好的论文,然后找一份工作。很少有人能有时间来帮助你,如果你没有自己的课题,就只能给别人打下手,但以我的性格,肯定不愿屈居人下,所以我做完轮转后就独立出来了。但是独立之后很长时间也一直没有自己的课题,那时候我年资尚浅,基本上我能想到的idea,别人也都想到了。一开始老板让我做蛋白质结构,我虽然没有拒绝,但那不是我的兴趣所在,做了几个月我还是放弃了,老板也没有新的课题给我。

我只有继续寻觅,最后我做了一个有关鼠疫菌蛋白的课题。这是一个很难做的课题,后来我才知道,之前在这个方向上“死”了两个博士后(熬了三四年都没有取得任何进展)。刚开始的一年半,我没日没夜地做实验,但没有取得丝毫进展。按照美国PHD平均毕业年龄为六年来计算,第二年结束时没有取得任何进展也比较正常。但是因为我之前学业上一直比较顺利,压力就非常大,就想着一点数据都没有,肯定毕业无望。而且我的导师年资太高,也有很多行政上的事务,很难深入到研究课题的细节层面,很少提供实质的帮助,但是他不吝于鼓励我,告诉我不要着急。幸运的是,一两个月后,我终于取得了一些突破,然后就比较顺了。

/ 02 /   

做成功率51%的事

李丰:所以还真的是关键选择决定人生轨迹。我也是PHD第二年的时候,怎么做实验都没有结果,然后我就放弃了。我还有一个问题,现在你也招了很多博士、博士后,我听说你的实验室对学生要求特别高。所以,你怎么去判断年轻人的学术潜质?

邵峰:我觉得要做好生物这行,才智intelligence并不是最重要的。以我为例,我不觉得自己是一个绝顶聪明的人,我应该算是还OK的人。相比才智,更重要的是你愿意做一件事,并且能坚持下去。这背后也是性格使然。


我们实验室的学生压力大,其实不是我要求他们的,我从来不会要求学生几点到,工作多长时间,他们的压力更多是来自实验室里的其他同学,也就是同辈压力。相互一比较,如果别人有进展,你没有,聊起科研,别人懂得比你多,自然就会有压力。

当然,我在选择学生时,会倾向于招那种有目标,同时有很强自驱力的学生。这种冲劲并不一定是你发表什么样的文章,而是说你愿意去挑战自己,愿意去做这个领域中别人做不出来的事情或者克服别人克服不了的困难。

此外,我也喜欢招那种个性比较强的学生,就是我非得怎么样,我就得怎么样;如果性格是怎么着都行的,我不太会招,这样的学生可能更适合做别的领域,而不是科学研究。

最后,就是心理素质也得要好。我这个人性格上的一个缺点是不太愿意鼓励别人,因为我不太喜欢往后看。我会跟我自己学生说,不管过去是失败还是成功,就不要再去想了,失败就失败了,想想还有什么别的办法可以尝试,这是一方面。另一方面,你可能前面成功了,但成功是现阶段的成功,如果一直沉浸在成功带来的愉悦感中,当下的成功反而会抑制下一次的成功。所以更重要的是往前看,下一个挑战在哪儿。

我们实验室已经做四次研究方向的转变。从一开始没什么课题可做,就沿着之前我PHD阶段做的细菌毒素课题方向做了一些相关课题,也算是在国际上比较领先的方向。两三年之后,我用那些项目成果证明我自己可以独立领导一个课题组。但我也意识到,虽然那些课题发文章不错,但对医学或者转化方面的影响不够大。所以从2008年起,我就开始转向做天然免疫,研究我们机体是如何识别辨别细菌的。

细菌有两种,一种是在外面感染,一种是跑到细胞里面感染的。2007、2008年时,生物领域对此了解甚少。不太谦虚地说,关于细菌的胞内天然免疫受体,目前业界的绝大部分认知都出自我们实验室。因为在天然免疫领域,最重要的一类工作,也就是皇冠上的明珠,就是你能鉴定出新型的天然免疫受体。

在这方面我们发了三四篇非常有影响力的论文后,我就在思考接下来应该往哪个方向继续。因为免疫反应发生后会导致细胞死亡,这种现象之前很长一段时间是被人们忽视甚至误解的。我们在2015年首次鉴定了细胞焦亡的关键底物蛋白gasdermin D,所以我们就转向做细胞焦亡,并在Gasdermin家族蛋白领域开辟了一个新的研究方向,过去几年取得了不错的进展。接下来,我们又考虑焦亡到底有多大意义,能解决什么样的疾病问题,我们针对性地研究了败血症和肿瘤免疫。今年我们已经发表了两篇文章是关于焦亡和肿瘤免疫的,在学界也得到越来越多的关注。


所以到了肿瘤免疫,已经是第四次研究方向的转变了。过去两个月,我把免疫学的教科书又大致翻了一遍。之前我没有接受过正规的生物学基础训练,也没学过免疫学。之前做天然免疫方向还好,更多是信号传导,那现在做到肿瘤免疫,就必须了解T细胞、B细胞以及各种免疫识别和免疫反应机制,补齐我的知识框架。所以,我也经常跟学生说,你做到一个新的领域,你就要成为那个领域的专家,我也是,必要的时候也得回去学习最基本的教科书。

在生物学领域,一个很大的障碍在于,大家不太愿意离开自己熟悉的区域。我之所以这样做,一方面是希望研究成果能对更好地理解疾病、研发药物有所帮助;另一方面,我认为不去学新的东西,不去挑战自己的边界,很难带来足够大的满足感。


熟悉我的人知道,我发了很多顶级的文章。刚开始发了一两篇时,紧张又激动,文章投出去,几乎天天都会去查邮件,看看有没有收到编辑部回信。到现在,基本上文章投出去,5分钟后就忘了,即便文章被收录了,也不会带来多大的满足感了。相比之下,如果能揭示一个从没有人想到过的机制,尤其是对疾病或者临床有所帮助,这个带来的满足感会更大。这也是我为什么会不断去挑战新的研究领域的原因。

当然这些研究领域间也是互有联系的。如果我刚建实验室,是没有能力去做T细胞、肿瘤免疫跟癌症间关系的研究,因为那时候我对于生物学的理解,我的知识框架,我掌握的研究方法和一些感觉上的东西,是不够支撑这一研究方向的。但正是因为之前我在其他研究方向打下的基础,让我现在能够有信心和能力去挑战新的方向。

这也跟我的性格相关。我以前跟学生也讲过,我是从一个小镇子考进的北大。当时填志愿的时候,班主任和我爸爸都想让我报上海交大,当时我们学校有推荐名额,可以减30分,以我的高考成绩,上海交大是没问题的,如果再降30分,基本上就是十拿九稳了。但是填志愿截止的当天下午,我突然觉得很不甘心,想改报北大。

那个年代没有互联网,你对于自己分数所处的位置完全没有概念,理智上我会觉得自己在做一件非常冒险的事情。当时我就去问了我的数学老师,他告诉我,我可能有51%的概率可以上北大。其实就是可能上,可能不,但是能上的几率超过了一半,但可能还差49%,也就是挑战还很大,这很符合我的个性,所以最后我决定挑战一下,就来了北大。在选择研究方向上也一样,我喜欢去选成功几率为51%的事情。我就是这样的性格。


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回国15年:在中国做科研的优势

李丰:我有两个问题。首先,你刚才提到,2005决定年回国,是你做出的最正确的决定之一,为什么这么说?第二个问题,你的博士和博士后都是在国外最好学校的顶级实验室,回国后在中国自己带了实验室。你觉得中外实验室有什么不同?和国际一线实验室比较,如果从预算、学生水平等角度来衡量,中国的实验室目前处于什么水平?回国的15年里,你有哪些感受?

邵峰:我2005年回国既有家庭原因,也跟我不太喜欢博士后实验室的研究方向有关。除此之外,还有两个重要原因。

一个原因是我感觉到了国内巨大的发展机遇。1999年我出国时,北大物理所已经是全国最好的实验室,可一年的科研经费也才十万元。2002年,我回国探亲,仅仅过了三年,北大周围变化已经非常大了,中国的年均GDP增长已经达到10%以上。

我当时就想,这么大的国家,经济发展这么快,未来对于基础科研的重视也会与日俱增,尤其是在北京上海这样的城市,一定会加大在基础科学方面的投入。我心想,必须赶紧抓住这个机会,不然等别人都来了,我就只能站在后面排队。这是我看到的势,然后顺势而为。

第二,也是跟我的性格相关。如果我选择继续在美国的实验室待下去,我可以预想到我未来的生活。因为我在PHD阶段发论文发得很好,所以2004年我就在想,20年后我肯定可以在一所还不错的大学谋个教授职位。美国是一个发展很成熟的社会,对于外国移民来说,你可以很清楚地看到自己二三十年后的职业状态。对于我这样一个追求不确定性挑战的人来说,那肯定不是我想要的。

回来后,我能很直接地感受到中美两国的差别。刚回来时,条件比现在要困难很多,最主要的问题是试剂。最初的三四年,每到晚上11点,我就在实验室打电话给美国的公司,跟他们订试剂。大半夜的,还要讲英文,当时大多数中国学生英文不够好,实验室里只有我能干这个活。

但总体上看,在中国做科研还是有很大优势的。首先,如果你在一个比较好的科研单位,跟美国的华裔学者相比,你的实验室更能做大做强,国内的学生多,也都比较刻苦。在美国,要做到一个15人规模的实验室是很困难的,但在国内,很容易就达到这个规模。

还有一个优势是很多国内年轻的研究员(PI)并没有意识到的。如果要在美国新建一个实验室,你的选择很有限。对于95%以上的年轻PI来说,在美国你能做的研究项目基本上是延续博士后的研究方向。如果你想全凭喜好来选择方向,尤其是想跳到一个全新的领域,大概率难以拿到经费。这个领域的其他人可能不太愿意接受你,你容易被视作一个“外来入侵者”

同时,在美国那种成熟体系下,申请经费,你在文件里怎么写,后续你就得怎么做,而且要求你一开始就写得很细致。但在中国就不一样,中国的人才经费相对充裕,在经费申请方面,基本上沿着那个方向做就可以,可以有一定的灵活性。

所以总结一下,中国的研究环境的优势包括至少两点,一个是ground system,你所处的研究支持系统;另一个就是中国还没形成美国那样固化的学术圈层规则,只要你的逻辑正确,数据结果可信,实验发现有价值,就能发表论文,获得学界认可。


如果我是在美国,是绝没有可能做四次研究方向的转化的。在一个成熟的体系里,你的路径已经被写好了,你得像爬楼梯一样沿着写好的路径一步一步往前迈。但目前来看,很多在美国拿了PHD又回国的年轻PI并没有用好国内的这一巨大的优势。所以我鼓励一些年轻的PI,如果你的好奇心指向了另外的领域,你也可以勇敢迈出原有的小圈子。


李丰:这个有意思,是我之前不了解的。那顺着刚才您讲的,以你的专业领域细胞焦亡来看,站在5年后看今天,你觉得你们的研究进展到了一个什么样的阶段?未来会给人类生活带来什么变化?

邵峰:过去两三年,我几乎每天都在思考这一问题。作为PI,一项主要工作就是不断思考所选择研究方向的功能、意义,以及未来发展。

之前,传统免疫学对于炎症的普遍看法是,白介素作为白细胞或免疫细胞间相互作用的细胞因子,其信息传递在炎症反应中起了重要作用。但我们的研究发现,除了已被验证的细胞因子,细胞焦亡同样是我们机体炎症反应的一个重要组成部分。其实人的绝大多数疾病或多或少都有炎症反应,这一认知的更新可以促进人类对于很多疾病的理解,未来可能可以帮助研究者找到新的药物靶点。那接下来炎症疾病就有很多选择,我们实验室不可能什么都做,而我对肿瘤免疫科兴趣更浓,所以就把主要精力投放到这一方向。


/ 04 /   

创新研究的前提:跳出思维禁锢,走自己的路

李丰:在开始第二个问题前,我还有一个地方好奇。人们很久以前就认知了炎症反应,但是直到最近你们团队得以发现了炎症背后新的底层因果关系。你觉得促使你们取得研究突破的最主要的外因是什么?抛开你们团队能力来看,为什么这一发现发生在现在?

邵峰:两个原因吧。首先,我们内部很多都是学化学出身,我们对于科学问题的阐述非常注重逻辑。很多本科开始学习生物的人会有一个弱点,大家觉得学生物就是背和记,其实不太去问为什么。既然review里写了,权威说了,教科书说了,就完全接受。所以,这种固有思维会束缚人们看待问题的角度,你之前接受的训练也没有培养起你敢于质疑的能力。

其次,生物学领域还存在一个问题,传统的职业发展轨迹很难激发人们跳出小圈子,于是很多人会变得过度职业化。过度职业化的后果是你的科学思维也会被禁锢,你总是会想当然地说PHD就应该做这个,你并不追求开拓创新,只安于和同行稍有差异就行。

其实,我们每个人的细分领域和研究背景都不同,只有我们能跳出固有领域的禁锢,从根底上去想问题,才可能真正做出些别人之前没想到的、截然不同的创新。

在传统免疫学的general landescape里,人们长期忽略了,至少没有足够重视的一点,就是细胞死亡和免疫系统之间是个什么关系。我觉得这个方向很值得研究,我们今年发的那篇《Science》就是讲颗粒酶T细胞如何杀死靶细胞的,文章出来之后关注度非常高,因为大家之前在免疫学教科书上学的不是这样的。我们是从别的领域过来的,包括我自己也不是免疫学出身,其实不太受已有知识的束缚,所以在思维上更开阔。

李丰:那如果跳出你自己的具体研究方向,从整体角度去看整个生物科学的发展,你觉得我们目前处于什么阶段?站在10年后看今天,我们处于什么位置?

邵峰:其实这个问题挺难回答的。未来,全球都会增加对生物科学领域的重视,拜登上台,美国也会对这一领域更重视。中国更不用说,未来十年也会继续加大投入。只要有投入,有足够多的人参与进来,就肯定会有进展,甚至是突破性进展。

不过,虽然大环境是乐观的,具体来看挑战还是很大。

从1950年代人类首次发现DNA分子双螺旋结构,整个生物学研究进入分子生物学时代,到目前,我们依然是在这个区间范围内向前发展。如果要判断我们对于机体的各种生物学理解到了什么程度,以百分比来衡量,很难给出准确的答案。在我看来,既不会是百分之七八十, 也不会是百分之五或百分之十,大概可能在百分之二十到四十之间。人类依然对很多东西不理解,这种不理解并不是指我们对于每个基因或蛋白完全不了解,而是说这些分子之间的关系,以及延伸出来的细胞组织结构之间的关系等等,所以这又回到我们说的创新研究。

你如果整天都是在别人已经开辟出的领域里倒腾,沿着前人的逻辑继续走,你是很难发现特别的问题,更别谈解决那些未解之谜,获得本质性突破。比如说系统性红斑狼疮,这是一个很复杂的疾病。我们之所以没能攻克这个疾病,就是因为我们在盲人摸象,你只有把别人没有摸到的地方摸透,才有可能把缺失的拼图拼完整,对其形成完整深入的理解 。

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交叉学科对生物医学领域,能带来哪些改变?

李丰:说到这里,我有一个相关问题。如果用个不恰当的比喻,其实你的学术生涯,可以概括为,外行做了内行的事,做得比内行还好。你也提到之所以能做得比内行好,一个重要原因在于相关的逻辑和知识进入不同领域引起的变化。

过去几年,我们在生物科技领域的投资也遇到了一些基于交叉学科的项目,这种学科交叉包括工具、计算处理方法、检测技术等等。举个例子,比如基因测序技术的发展,各种各样的信息完成数据化,我们可以基于大量产生的新的数据进行计算和推演,进而帮助我们发现更多的机理和因果关系,提高实验效率,更有可能实现行业突破。我的问题是,你会怎么看待这一趋势?三五年后,这些学科的交叉会如何改变生物医学领域的研究?

邵峰:李丰是一个很乐观的人。最近几年,数据处理技术的提高确实帮助我们发现了一些以前发现不了的东西。但是,我这个人看问题通常是悲观的,也就是说,我往往都是先假设这个事情做不成。

李丰:你喜欢选51%,这证明你骨子里一定是偏乐观的。

邵峰:你这么说也对。不过,我在做一个新的方向,或者做一个选择、课题,或者是设计一个实验,我都会事先假定结果失败,因为只有先想到失败才能想到如何应对失败,如果这条路走不通,你要用什么别的办法解决。

李丰:就像是你当年携带着化学和一部分其他的逻辑进来,会不会越来越多不同学科的人进入生物研究领域,他们带来的不同的研究工具能够取得一些不同的生物研究成果?

邵峰:我觉得还挺难的,我们所里有一个同事总结得特别好——生物医学的研究的特点就是,门槛很低,庭院很深。


门槛很低是什么意思?如果你现在到我的实验室待几个月,你也能做点事,也能发些文章。生物的门槛不像数学、物理那么高,在生物学领域,你去模仿别人的方法,也可以有些小的发现。

那为什么说庭院很深呢?因为每个人对一个具体科学问题或者实验体系的理解差别会很大,当所有东西综合在一起后,人之间的差别就会非常明显。

以我为例,我作为一个PI以及博导,我自己最重要的工作并不是做实验,而是做判断。

首先,判断要解决这个问题,这条路能不能走?更重要的是,千万不能走那条路。
其次,判断这个方向将来到底有没有可能有一些比较重要、有价值的发现?
第三,判断现有的实验数据。生物学的信息或数据跟其他很多学科不同,比如化学、物理学,你测出温度是37.2°,那就是37.2°。可是生物学里,拿一个细胞做一个实验,不同的人做出来的结果可能差别非常非常大,那你该如何判断这些数据?此外,同样一个数据在不同的问题场景中,也可能意味着完全不同的东西 。

所以,如果说科技进步产生的大量数据对物理、化学等学科会带来线性发展,那放在生物学领域,会更复杂一些。

/ 06 /   

行业飞速发展背后的隐忧:泡沫和同质化

李丰:嗯,交叉技术能够提供更高的发现效率,而不是创造发现者。正如你所说,当我们有了更多的数据,怎么去辨别其背后的因果关系,还是需要有专业know-how的人。

接下来是两个相关问题。过去一年半,有各种各样的政策利好在推动医疗医药研发和生物相关技术的发展。同时,资本市场也提供了很多助力,包括港交所于2018年修改《上市规则》引入18A章,允许未盈利生物科技公司赴港上市,科创版也在2019年放开盈利限制。也使得过去一年半时间内,新药研发企业在香港资本市场的表现非常火热。我的两个问题是:

第一,你作为科学家怎么看中国今天的新药研发热和新药研发企业上市所造成的资本市场热度?第二,你觉得中国的新药研发企业和资本市场在未来会变成什么样?

邵峰:其实过去10年,中国新药研发企业发展非常快。如果退回到10年前,中国是很难做新药研发的。所以过去的十年对行业来说,是有革命性意义的。这其中既有监管层的政策改变,也有海归回国,加上国内基础研究进步培养出的人才积累。

现在,大家能看到很多生物技术公司、新药研发公司在排队等着上市,这是很好的事情。比如瑞恒的免疫药物PD1都降价到一年5到6万块钱,还可能会更低,如果没有我们上面提到的那些发展进步,国外的药物可能还是会维持在几十万的高价,所以肯定是好事。

当然,这背后也有两个隐忧,一方面是发展伴随着泡沫,另一方面,就是同质化竞争非常严重。因为这一轮大家属于是第一波探索者,所以你很难要求人们能在完全看清未来十年到二十年后再来做决定,绝大多数人做决定还是会参考周围人的做法。


李丰:所以有60个PD1。

邵峰:对,但是当年很多企业没有考虑到未来商业化,如果商业化不行,就没有什么优势了。未来看,这个领域的热度和泡沫还会变得越来越大,一方面是国家推动大健康产业的发展,另一方面,新冠疫情的出现,使得从民众到政府到资本层面,都越来越意识到健康的重要性,国家也需要0到1基础原创的科学进展,那么具体涉及到疾病和药物研发,全社会投入的资源也会越来越多,未来的发展也会更快。

总体上看,行业体量会越来越大,但对于个体企业来说,你要想好自己要做什么?你在行业中的定位是什么?不同的企业、不同的人,追求目标是不一样的。


比如,大型企业未来不一定非得做最原创的东西,等别人做得差不多了,买就可以了。但是对于初创企业来说,你是不是一定要自己做商业化?商业化背后涉及到很多regulation,包括医保、销售、分销等等。作为新药研发的初创企业,你们是否有这个能力,你的能力和你的野心是否匹配,都是需要思考的问题。

/ 07 /   

First in Class在中国有什么机会?

李丰:目前来看,中国第一波上市的、有足够多临床管线的公司,致力于做原创新药开发并不多。那你觉得这一波,医药创新企业有可能成为新药研发FIC的主要力量之一么?时机是否成熟?还是需要再等等看?

邵峰:我觉得所谓的“First In Class”(FIC)肯定是值得探索的。我们传统的药物基本是化学小分子,大分子可能是抗体,还有一些是多肽。FIC分很多种,风险最大的一种是全新的做药方式,比如细胞治疗,像PROTAC技术、ADC技术等;还比如一些更新的方法,复旦大学鲁伯埙团队利用溶酶体降解途径降解“不可成药”靶点,这是个全新的成药路径,这就是属于我们说的风险性很高、极少见也极难的FIC。

另一个层面讨论FIC,它是不是technically drugable。比如我们在科研中发现了一个蛋白,通过小鼠动物模型的研究,我们推测这个蛋白可能跟某种疾病相关,值得进一步探索。那么,这个蛋白是否可以找到一个分子,你可以通过某种方式控制它的行动?这是一个很大的槛。当然这个槛也不一定完全要靠自己跨越。假如美国有一个公司已经上临床一期了,那就相当于证明了这个东西可以用一个小分子或者是药物来调控靶点。这意味着,一你知道这个是可行的,二你可以基于别人的东西来修改。但这背后也有问题,因为别人已经进入临床一期,你才开始做,时间上你已经落后了。

FIC还有一种情况,我们的基础研究都证明,某个靶点跟某个疾病相关或潜在相关,但没人能够证明这个靶点是可以做出一个小分子的。举个例子,最近Ras蛋白挺火的,但其实30多年前,人们就已经知晓Ras蛋白跟肿瘤的关系,还有人因此得了诺贝尔奖,那为什么到现在做药的人才知道有RasV12、G12D这些target?就是因为之前没有人能够拿到一个小分子去抑制它的活性。

所以说,First In Class其实又细分为好几种情况。如果说已经有人证明可以用小分子来调控某一个靶点,只是还没成药,尚在试验阶段,那对你来说难度也是大大降低的。

/ 08 /   

不论投资,还是创业,
中国的新药研发行业需要情怀

李丰:下一个问题,假设现在你不是科学家,你出来做早期股权投资了,专注新药研发相关领域,那么在国内当前阶段,你会选择投什么样的项目?

邵峰:投资要考虑风险,不过我肯定倾向于找那种机理原创性的。这种项目也很难遇到。在我看来,无论是投资界还是工业界,都需要有自己的原则,不要被市场或他人的观点所裹挟。你做这件事,是因为你认同这件事背后的价值,这个价值并不只是它能为你带来多少倍的投资回报。如果你是本着今年投下一个亿,三年后变成五个亿的想法,这一行可能不是你最好的选择。


中国的新药研发的行业是很需要这样的情怀。产业界和投资界是相互牵引的,如果有人愿意冒这个风险来投资这个方向,业内大家自然就愿意做一些跟疾病更相关的基础研究,否则就发发论文好了,也没有动力做任何的下游转化。从国家往下各个层面,都应该给予做基础医学研究的人多一些鼓励和引导。

李丰:接下来的一个问题,关于老百姓们很关心的新冠疫苗,中国已有5支疫苗正在开展III期临床试验。之前,在首批感染新冠病毒并出现至少一种症状的94名受试者中,辉瑞的疫苗的有效性被证明超过90%。我们该如何看待这些消息,以及目前关于新冠疫苗的讨论?

邵峰:想了解一下,你关心这个问题的原因是?

李丰:人最大的恐惧还是来自不确定性。过去一年,我们同时和几个很大的不确定性共处:疫情、中美关系、国际形势。不过,过去几个月里,随着国内疫情的控制,我们的生活开始渐渐回归稳定,而疫苗的成功研发也会进一步帮助我们从心理上缓解这种不确定性。这是人性决定的。而心里头的安定会带来不同的心理预期,所以,某种程度上,我倾向于认为明年上半年会很好,因为过去一年最大的系统性的不确定在开始被settle。


/ 09 /   

最大的挑战来自从业者对风险的规避

李丰:接下来一个问题,今天的你最希望做成哪件事情,或者最希望是拥有哪一样东西?

邵峰:首先,从科学研究上来看,还有很多值得探索的重要话题。刚才我也提到,细胞焦亡会触发炎症,会调控免疫系统,以及细胞死亡和免疫系统间有很重要的联系,但如果你问我更具体的,我也说不出来了,还有很大一片空白区域有待去探索,这当然难度很高。因为很多时候,研究技术的进展并不能完全解决问题,很多问题是没有体系可研究的,就比如系统性红斑狼疮,我们找不到很好的模型去研究它。所以接下来,我们可能会花很多的精力继续去探寻细胞焦亡和免疫反应间的关系。

另外一方面我们也致力于推动细胞焦亡领域的科研发现在新药研发上的应用,如果能做成,对我来说也是很重要的一件事。毕竟这是我们在中国实验室做出来的一项最基础的原创发现。

这里又说回FIC在中国,总体来说我持谨慎乐观的态度,乐观是因为大的态势:政府的重视,资本的进入,老百姓也有需求,行业里培养出来的有能力的人也会越来越多,中国的初创公司的执行力也非常强,我们做成事情的欲望也比美国要更强。

但是,具体来看,微观层面还是有很大的挑战。最大的挑战来自自己。无论是投资人、创业者,还是做基础研究的人,我们的共性就是不愿意冒风险。

比如做药。创业者也会害怕风险,到底是挑一个别人已经验证可以走得通的路线,照搬一下,修改一下,还是说自己冒风险去开辟一条全新的路?这会成为很多人在选择时犹豫的地方。

我们中国人不怕吃苦,但我们希望在我们吃完苦后,这事儿是八九不离十能成的。如果我们花了120%的努力,最后发现结果是0或者成果微乎其微,我们就不愿意做这样的事情,也其实是我们文化中的一个很大的缺点。

所以我觉得当下,基础研究行业是需要一定的文化建设的,无论是创业者,还是投资者,我们应该把做成一件具有挑战的事情作为我们追求的价值标准,而不是说我发了多少论文,我得到了多少投资回报。当然这个也跟我们科研的评价体系相关,如果完全以发表文章来评判,那大家在选择研究方向时就会避开那些不好发论文、短期内很难出成果的方向。其实我自己在研究过程中就深有体会,你觉得难度很大风险很大的事情,其实真正做起来,并没有你想象中那么难。


李丰:最后一个问题。我们投了很多生物医药企业,创业者非常辛苦,家庭工作很难兼顾好,基本都是长期不着家,披星戴月的。我作为投资人还好一点,但出差频率也很高,我很好奇当科学家和院士,工作家庭能平衡得好吗?

邵峰:我觉得还行,我是一个非常刻苦的人,但也没有到很疯狂的程度。我基本上晚上都回家吃饭,到晚上10点钟之后家人们睡觉了,我可能会再做一点自己的事情。当然,我周末绝大部分时间还是待在实验室,我觉得还好吧,不做这些事情,反而会觉得空虚无聊。

我算是工作效率很高的。很重要的一点是,要敢于放弃。如果总是纠结这个课题做不做,这个数据要不要管,就会绷得很紧。其实不管做哪一行,你回过头来看,你80%的时间都浪费掉了,敢于放弃,就容易实现平衡。

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