癌症的发生:细胞“江湖往事” | 高瓴 Curiosity

高瓴资本 2021-01-05 23:02



导读:欢迎来到「高瓴Curiosity」,在这里,我们聚焦科学知识和硬科技动态,也分享科学、科技领域最前沿的资讯。本期介绍的,是癌症背后的秘密。

作为世界上最为骇人的杀手之一,长期以来,癌症都被人们视为绝望的代名词。甚至“癌”这个字也已经超出了对于某一类疾病的描述,而能够形容一切“令人绝望且无可救药的事情”。癌症并不是现代才出现的疾病,在古埃及时期,癌症就已经被当做为一种“无法被治愈的疾病”记录在历史中。直到18世纪,科学家才逐渐对于癌症有了认识,而在大约一个世纪后,医生通过手术切除肿瘤的方式控制癌症的发展,人类对于癌症的战争于是就此开始。 

只有很少一部分的癌症在出生前就会发生,例如恶性畸胎瘤。相比于外来病原体入侵机体引发的疾病,或者是由于基因缺陷导致的先天性疾病,癌症的发生大多数的是源自于我们身体里原本正常的细胞。这些本来应该遵守生命法则的细胞,在一些条件的诱导下,突破了自身对于繁殖的克制,开始不停的分裂增殖,抢占其他细胞的资源。

癌症像是武侠小说里的反派,在修炼旁门左道的招数之后走火入魔,无限制招收弟子,意图一统天下。最糟糕的结果是,癌症成功的统一了武林,患者因此死去。

为什么我们身体里正常工作的细胞能够突破约束开始恶性增殖?当他们还没有攻占身体的时候,我们又能做什么去抑制癌症?

细胞“江湖往事”

很久以前,有一个叫做“受精卵”的宗师,在得到了精子和卵子的阴阳奥义之后自己总结出了一套武功绝学。他把绝学中的每一个叫做“基因”的招式,通过“核苷酸”这种文字,写成了一本本叫做“染色体”的经书,存放在一个叫做“细胞核”的藏经阁中。宗师并不满足这一套武功为自己所有,于是将细胞核里的基因全部抄写了一遍,再将自己的工具“蛋白”和“细胞器”等等武器,按照原样打造了一套,传给了他的第一个弟子。如此一来,掌握这套功夫的细胞就不再是他一个了。他的弟子也学着师傅的样子,同样将经书和工具打造复制,一传二,二传四,发展成了叫做“机体”的武林世界。

细胞自己的藏经阁中,收藏有全部武术秘籍,同一个机体的细胞中的基因是高度一致的。有些叫做“干细胞”的细胞是武林中的长老,他们具有独到的悟性,能够在经书上添加自己的心得,选择一些招式进行研习和创新,创造出独特的绝学,并传授给自己的弟子发扬光大,这样的过程叫做“分化”。

比如,分泌细胞认真修炼分泌蛋白的招数,而对于运输氧气就不甚关心;肌肉细胞则专精于提升自己的力量,不会关心脂肪储存的事情。这些功能相近的细胞和支持他们功能的细胞聚集在一起,相互配合协作,发展出叫做“器官”和“系统”的门派,专职处理大门派的一些特定的功能,比如吸收营养、抵御江湖上“病原体”的入侵,等等。而随着门派的发展,一些功夫虽然具有很强的杀伤力,但是难以控制,于是武林约定将一些武功定为禁术,只有少数具有资格的细胞能够研习,大多数细胞则绝对不能触碰。

除了研习经书,修炼招数,几乎每个细胞还有一个重要的任务:传授徒弟、发展门派。他们会和宗师受精卵一样,把经书的全部内容抄写一遍,再按照需要打造工具,传授给自己心爱的徒弟。

但是,并不是每个细胞都有同等的传授资格:某些细胞精力旺盛,能够很快培养新的徒弟;而有的细胞没有这么多闲心,根本不会传授弟子;甚至有些细胞自己放弃了经书,不会传授任何弟子,例如“血红细胞”。而且,不是所有的细胞都可以无限的传授弟子,他们会有一个叫做“端粒”的传授证,每传授一届弟子就会少一些证书,而当证书发完之后他们也就告老还乡,离开门派了。通常,一个细胞的端粒可以传授20代弟子,也就是说,一个细胞在分裂大约20次后,就会停止分裂。

小C是上皮派的一个普通的细胞,和其他的细胞一样,他也是按照师傅传授的经书修炼自己的武艺。只是,他的师傅在一次醉酒之后,不小心把经书的一个关键的部分弄错了。于是,小C也在不知情的情况下继续修炼,却并没有发现自己学习了和其他细胞不太一样的东西:他传授弟子的速度比其他细胞快一些。

这个问题一直没有被发现,而和他师傅同样粗心的徒弟,也在抄写经书的过程中发生了各种各样的错误,比如把能够促进细胞分裂“原癌基因”多抄了几遍,或者把控制细胞过度增殖的“抑癌基因”漏掉了一些,结果小C的弟子们发展的比其他同门快上了许多。在快速的发展后,很快小C的徒弟们已经长成了机体内不能忽视的力量。

同时在这些错误积累的过程中,一些本来应该被视为禁术的武功也被广泛的研习,小C的传人比其他细胞要厉害很多。渐渐地,小C的弟子们不再满足于门派的约束,开始自立门户。 

为了纪念小C对于新门派的创始,新的门派被徒弟们叫做“瘤派”。和其它的分支门派不同,瘤派通过不断的释放细胞生长促进信号,壮大自身的同时,也怂恿其它门派人加入他们的队伍。而他们则对武林的约定:细胞生长抑制信号等规则置若罔闻。

当然,瘤派也不会根据武林的约定,对于犯错了的弟子进行处罚,或者限制自己的门派规模,从而逃避细胞凋亡和分裂抑制信号。对于江湖约定的传授限制更是视若无物,瘤派的细胞能够通过端粒酶复制新的传授证书,也不会有细胞因为耗尽传授证而死去。

癌派的经书“基因”变得越来越不稳定,他们不再满足于稳定但缓慢的经验总结,而是通过极度激进的方式,快速的发展新的招数。突变出有利于增殖基因的细胞,将会巩固他的门派地位,继续发展;而失败的细胞,则会快速死去。瘤派也变得非常暴力:他们不再满足从既定道路“血管”运送来的养分,而是在自己的领地新修许多道路,引诱营养成分(例如葡萄糖)通过,再对养分进行打劫。既然是打劫来的东西,自然也不会珍惜。

和其它细胞充分燃烧葡萄糖成为水和二氧化碳不同,瘤派喜欢将打劫来的葡萄糖稍微分解一下就搁置到一边去了。这个时候肿瘤仅仅盘踞在自己的山头,还没有对其他的器官或组织发起攻击,这个时候的他们又叫做良性肿瘤。

很快,迅猛发展且践踏法律的瘤派引起了捕快——免疫系统的注意。免疫系统能够识别绝大多数早期瘤派细胞,对这一伙毛头小子进行定点打击。通常情况,这些还没有成为气候的瘤派也就从此偃旗息鼓,江湖也回到安宁。但是在极少条件下,瘤派的细胞能够通过表达免疫抑制蛋白,装扮成无害的平民,逃过免疫系统的追捕。而这些幸存的瘤细胞,悄悄继续增殖,免疫系统更难发现他们。于是,对瘤派的打击变成了持久战,连年的暴力对抗也让普通的细胞怨声载道。幸存下来的瘤细胞由于数目过多,不再满足于自己的一个小山头,于是三五成群的,对周围的门派和村镇发起了攻击。这个时候,原本可控的瘤逐渐发展为了不可控的癌。

有的游散的癌细胞,顺着道路“血管”转移到各地,安营扎寨,继续发展门徒,形成许多的小肿瘤。这些细胞继续无序增殖,劫掠攻击周围器官或组织,教唆其它细胞成员加入,甚至直接攻击免疫系统。最后,整个机体都被癌细胞占据,故事以悲剧结束。 


如果故事重新开始

当然,我们不希望这样的故事以悲剧收尾,现代医疗的介入让改写命运成为了可能。 

最初,我们通过手术切除的方式治疗移除体内的肿瘤,这就像直接将癌症的光明顶整个切除。虽然绝大多数的癌细胞都能够被移除,但是如果已经有癌细胞离开了大本营,他们就会卷土重来。因此,手术切除对于尚未扩散的原位癌具有良好的疗效,而已经转移扩散的晚期癌症则效果有限。

后来,随着物理和化学的进步,人们开始使用射线和化学药物治疗癌症。射线和广谱药物像是官府全城搜捕携带武器的人的特别行动,虽然能够很大程度上的杀灭癌细胞,但是也会对机体正常的细胞造成损害,是伤敌一千自损八百的策略。

药物靶点的选择,就像建立寻找恐怖分子的标准一样,需要通用又准确:我们不能把所有有胳膊的人当成恐怖分子,这样我们会误抓许多无辜的人;也不能只放一张照片,这样其他的恐怖分子会有机会侥幸逃走。我们需要的是一个只有癌细胞有,且癌细胞都有的特异靶点用于药物识别。因此,如何精确的识别和杀灭癌细胞成为了困扰科学家的一大难题。

外来的药物很难像我们自己的免疫系统一样精确的识别癌细胞,于是我们将目光转向了免疫系统。美国科学家詹姆斯·艾利森与日本科学家本庶佑因为发现了癌症的免疫检查点疗法获得了诺贝尔生理学奖。这个疗法通过解除癌细胞对免疫系统的抑制作用,撕下邪教的伪装,重新激活免疫系统对癌细胞的攻击来精确的治疗癌症。

除此之外,对于癌症其它特征的治疗方法也在加紧治疗中。例如靶向癌症对于营养过度消耗的特征,我们就可以尝试改变代谢来“饿死”癌细胞。像这样具有针对性且高效的疗法,也会在未来不久进入临床应用。 

并不是所有人的癌症都是相同的,即使是同一个患者体内的癌细胞也并不完全一样。因此,治疗前的精准诊断,也是未来癌症治疗的关键方向。通过快速分析检测患者中癌症的特质,寻找最适合治疗的有效靶点,对癌用药,来达到最好的疗效。

高瓴长期关注医疗大健康领域,为先进医疗企业助力,加速医疗药物的研发与推出,致力于中国乃至全球患者享受能够负担的高质量医疗服务。高瓴投资的多家生物医药企业在抗癌药物与疗法研发中取得了可喜的成绩。高瓴相信,未来人类将不再谈癌色变,“癌”也不再意味着“无法被治愈的疾病”。

当然,如果当初没有那个喝醉酒弄错基因的师傅:如果我们能够保持良好的生活习惯,规律作息、健康饮食、建立健身习惯,癌症就会离我们更远一些。

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