Cell里程碑:治疗脑瘤,PD-1 不行,这个靶点有戏!

医药魔方Pro 2021-02-23 21:05

弥漫性胶质瘤是最常见的原发性人脑肿瘤,主要分为异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变型胶质瘤和IDH野生型胶质母细胞瘤(最具侵袭性和不可治愈的脑瘤类型)。这类肿瘤目前仍无有效的治疗方法,现有的治疗途径很大程度上无法防止复发。

 

虽然免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1抗体为多种癌症的治疗带来了变革,但近期的一项III期临床试验显示,在复发性胶质母细胞瘤(GBM)中,PD-1抗体未显示治疗益处。探索治疗弥漫性胶质瘤更有潜力的靶点和疗法是很多研究组仍在努力的方向。

 

来源:Cell

 

2月15日,最新发表在Cell杂志上的一篇论文中,来自Dana-Farber癌症研究所、麻省总医院以及Broad研究所的科学家们报道一项里程碑进展。他们发现了恶性脑肿瘤免疫治疗的一个潜在新靶点,该靶点是一种抑制T细胞抗癌活性的分子,因此大大阻碍了免疫疗法的疗效。

 

具体来说,科学家们发现的被称为CD161的分子是一种抑制性受体。在分析来自弥漫性胶质瘤患者的样本时,研究者们发现,浸润到肿瘤中的T细胞表达CD161。而肿瘤细胞和大脑中免疫抑制性髓系细胞上的CLEC2D分子会激活CD161受体,最终,CD161的激活削弱了T细胞对肿瘤细胞的攻击。

 

GBM中CD161-CLEC2D通路研究(点击图片可查看大图;来源:Cell)

 

那么,科学家们是靠什么发现CD161的呢?答案是单细胞RNA测序(RNA-seq)技术。应用该技术,研究人员能够获得单个细胞的遗传信息。

 

在这项研究中,研究者们利用单细胞RNA-seq技术分析了来自31例胶质瘤患者新鲜肿瘤样本的肿瘤浸润T细胞,以绘制这类T细胞的基因表达图谱。在分析RNA-seq数据时,研究人员鉴定出由KLRB1基因编码的CD161蛋白是一种潜在的抑制性受体。然后他们使用CRISPR/Cas9基因编辑技术去灭活T细胞中的KLRB1基因,结果表明CD161抑制了T细胞的杀伤功能。

 

为了确定阻断CD161通路是否能恢复T细胞攻击胶质瘤细胞的能力,研究人员采用了两种方法来使CD161无法发挥作用:1)敲除了编码CD161的基因KLRB1;2)利用抗体来阻断CD161-CLEC2D通路。

 

T细胞中KLRB1基因失活改善了两种人源化GBM模型动物的生存(点击图片可查看大图;来源:Cell)

 

在胶质瘤动物模型中,阻断CD161通路能够大大增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤,并改善了实验动物的存活情况。具体来说,科学家们在两种不同的GBM动物模型中进行了测试。他们向啮齿动物中植入来自人类患者的三维肿瘤细胞簇,这些动物随后形成入侵大脑的侵袭性肿瘤。肿瘤形成后,科学家们向一些动物的脑脊液中注射了KLRB1基因被删除的T细胞,向另一些动物的脑脊液中注射了KLRB1基因未被删除的T细胞。结果显示,经缺乏KLRB1基因的T细胞治疗后,模型动物肿瘤生长减缓,两种胶质瘤动物模型中,这种治疗都带来了显著的生存益处。

 

靶向CD161通路增强T细胞激活,降低PD-1表达(点击图片可查看大图;来源:Cell)

 

令人鼓舞的是,阻断CD161-CLEC2D通路似乎还降低了T细胞耗竭,表现为PD-1表达降低。T细胞耗竭,即T细胞杀伤性功能的丧失,是癌症免疫治疗的主要障碍。

 

来自其它4种人类癌症的肿瘤浸润T细胞也存在KLRB1的表达(点击图片可查看大图;来源:Cell)

 

研究还表明,CD161-CLEC2D通路也与许多其它主要的人类癌症类型相关,包括黑色素瘤、肺癌、结直肠癌和肝癌。

 

进一步的分析显示,很少有从胶质瘤中分离出的T细胞表达的PD-1多于CD161。因此,科学家们认为,对于胶质瘤来说,CD161可能是一个非常有吸引力的靶点,因为该分子在CD8+T细胞和CD4+T细胞(参与抗肿瘤反应的两种T细胞类型)中都表达,且很大一部分T细胞表达的CD161多于PD-1蛋白。

 

“综上所述,我们的研究表明,CD161-CLEC2D是弥漫性胶质瘤免疫治疗的全新潜力靶点。抑制CD161-CLEC2D通路的抗体可能能够通过增强不同T细胞群的抗肿瘤功能与PD-1抗体产生协同作。此外,这些发现的意义可能不局限于弥漫性胶质瘤患者,因为还有多种其它人类癌症也表达CD161。这意味着,靶向CD161-CLEC2D通路可能具有非常广泛的抗癌作用。”论文作者总结道。

 

参考资料:
1# Nathan D. Mathewson et al. Inhibitory CD161 receptor identified in glioma-infiltrating T cells by single-cell analysis. Cell(2021).
2# New immunotherapy target discovered for malignant brain tumors(来源:Dana-Farber Cancer Institute)

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