打HPV疫苗“重女轻男”?男性的这种癌症迅速窜升也急需一针

赛先生 2021-04-12 20:08
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导读


伴随着新冠疫苗大规模接种,群体免疫概念被广为人知。除新冠外,世界卫生组织在2020年振臂一呼,号召全球齐心协力通过青少年群体免疫消灭另一种疑难杂症:宫颈癌。

 

消灭癌症?听起来似乎一股浓郁拙劣广告的味道。实则不然,宫颈癌千真万确可能被彻底灭绝。2020年全球有34.2万名女性死于宫颈癌[1]

 

值得庆幸的是,宫颈癌寻根究底是人乳头状瘤病毒(HPV)病毒搞的鬼,自然就可以亮出疫苗这把利剑。自从2006年第一个HPV疫苗上市后,父母陆续将子女接种提上日程,在中国甚至出现排队抢购这款“网红产品”的盛况。

 

因为身体结构差异,男性自然不用担心患上宫颈癌。但HPV并不只是女性负担,它对男性健康也逐渐构成巨大威胁。美国HPV相关癌症病例中,男性患者高达41%,几乎占据了一半[2]。更让人乍舌的是,HPV对男性最大的威胁并不是与宫颈对应的生殖器官,而是口咽癌:HPV阳性口咽癌病例已后来者居上,超过子宫颈癌[2]

 

看到这,家里有男孩的父母兴许要着急了。中国现阶段HPV疫苗并不对男生开放,这又是什么原因?


欢迎阅读本文作者此前写的其他癌症科普文章:1.癌细胞胃口这么好,如何釜底抽薪“饿死”它们?2.癌细胞也能玩 “特洛伊木马计”,靠的是什么?3.在肿瘤治疗领域,为何它是半路杀出的黑马4.癌细胞的伪装术:穿上马甲后,它们就能躲过巨噬细胞的追杀吗?5.“疯狂”抗癌史:从用活菌以毒攻毒,再到用犯人进行试验,最终成就一个诺奖6.癌症研究泰斗苦苦寻找令肿瘤转移、复发的大Boss,结果碰了一鼻子灰7.癌症早诊早筛固然重要,但不要迷恋滴血验癌,华尔街当年也被骗惨8.癌细胞大杀器,20年浮沉练就“化骨绵掌”击退肿瘤


撰文 | 丁    零(科普作家、生物化学博士)
责编 | 叶水送

01

HPV疫苗的男性发声者

美国金像奖影帝迈克尔·道格拉斯(Michael Douglas)接受媒体采访时曾直言不讳,自己可能因为某种不便言语的性接触导致HPV感染,患上喉癌。几年后,道格拉斯又坦诚自己患的是舌癌,因为口舌是演员命根子,舌部动手术可能对声线有影响,为了保护自己演艺事业迫不得已撒谎,来回避狗仔队和电影公司的追问。

 

演艺圈虚虚实实只能当个瓜吃,不宜当真,但道格拉斯事件起到很好提醒作用:HPV,这个往往和女性宫颈癌绑定出现在公众视野中的病毒,也会导致男性口咽癌。

 

和道格拉斯博眼球不一样的是,另一位迈克尔在生命最后时间里,为倡导男性接种HPV疫苗作出了不懈努力,他便是迈克尔·贝克尔(Michael Becker)

 

贝克尔作为制药行业高管,经常出席美国临床肿瘤学会(ASCO),探讨最炙手可热的抗癌药物。

 

2018年,当贝克尔再次出现在ASCO年会时,他的身份转变成为一名癌症患者,在所剩无几的生命年头里,希望用自己的故事来提高男性对HPV疫苗的认知。


迈克尔·贝克尔和他的肿瘤医生南希·李(Nancy Lee),图片来源:贝克尔维特号

2015年感恩节的前一天,贝克尔和往常一样站在浴室等待淋浴预热,余光掠过镜子,忽然发现脖子右侧出现了一个令人费解的4厘米大肿块[3,4]

 

贝克尔小心翼翼触摸脖子,顿时僵住了:如果隆起是炎症导致,理论上会有疼痛感。肿块不但不疼,还非常坚硬。作为生物技术公司CEO,贝克尔那一刻已确信这就是癌症,并且很不乐观。果然,47岁的贝特尔去医院后,确诊为晚期口腔癌。

 

贝克尔很快接受了化疗。2016年6月复查,PET扫描显示头颈部或身体其他地方并没肿瘤。贝克尔心中燃起一丝希望。然而2016年12月第二次扫描,癌症患者最担忧的场景还是发生在贝克尔身上:癌细胞卷土重来,已经转移到双肺和脾脏[3, 4]

 

贝克尔职业生涯中见过无数扫描片子,当看到自己肺部扫描结果那一刻,他就知道时日不多了。对贝克尔来说,“生活”的定义不是一整天躺在沙发上,太过疲惫无能为力。对于生活质量高于一切的贝克尔来说,为了避免化疗引发的一系列副作用,他决定选择了彼时颇受关注的创新疗法,即肿瘤免疫疗法。

 

兴许得益于贝克尔强大意志力以及乐观态度。癌症晚期的他看上去和正常人并无异样。在死神追赶下,贝克尔同时也做了一个重要的决定:记录他的抗癌故事。贝克尔不但开了一个博客,笔耕不辍,和读者分享自己的心路历程和感悟,还出版了回忆录《有目的的旅程》(A Walk With Purpose),该书上市后颇为畅销。

 

回忆录中,贝克尔提到,患癌前他漫无目的地在人间旅行,而现在有了一个朴素的使命,便是引起大家对HPV 病毒相关癌症的重视,希望能有更多人,包括男性在内都可接种疫苗,避免经历和他一样的命运。

 

2018年,在爱犬汉弗莱(Humphrey)陪伴下,贝克尔接受最后一次治疗后选择和家人回归自然,徒步在路易斯湖畔幽静小径。在自然关怀下,贝克尔平静走向生命终点,于2019年7月9日去世。


迈克尔·贝克尔和他的爱犬Humphrey,图片来源:贝克尔维特号


贝克尔去世后,他的故事每一次被听到,便有更多的男性认识到HPV疫苗的重要性,继续推进HPV疫苗的普及。


02

HPV疫苗接种竟然“重女轻男”?

既然男性同样需要HPV疫苗保护,为何在中国男同胞没有渠道接种,这难道是“重女轻男”?

 

事实上,澳大利亚早在2013年就实现“男女平等”,成为全球第一个对男性开放HPV疫苗的国家,之后包括美国、加拿大、英国在内的国家也建议9-26岁男生进行HPV疫苗接种,但中国上市的HPV疫苗却只是女性的独属福利。


中国上市HPV疫苗适宜接种人群(CIN:宫颈上皮内瘤样病变;AIS: 宫颈原位腺癌),据公开数据整理


从上表可以看出,中国HPV疫苗主要针对女性宫颈癌预防,毕竟HPV和宫颈癌之间的紧密关系已经历了几十年的反复验证,并没包括口咽癌。

 

在西方国家,从2006年HPV疫苗上市,一直到2020年6月,美国才官宣HPV疫苗也可用于预防口咽癌,这个日渐嚣张的男性杀手。

 

参考历史轨迹,双价和四价疫苗中外上市时间相差10年左右,九价疫苗只差了4年,按照这个速度,中国HPV疫苗预防口咽癌指日可待。

 

奇怪的是,美国2020年才将九价HPV疫苗预防扩展到口咽癌,但9-26岁男孩早在2014年九价疫苗就可以接种,彼时获批的适应症中肛门癌虽然没有性别差异,也可以保护男性,但发病率并不高,这又是什么神操作?

 

这就回到文章最开始提到的群体免疫概念。一般认为要形成群体免疫,大概需要70-90%群体免疫,在男性人口顶大半边天情况下,男性接种会加快群体免疫。另一方面,男性接种疫苗的积极意义也在于降低高危型HPV传播,保护自己伴侣。

 

有预测模型显示,男女都接种疫苗情况下接种率只需75%,年轻人群中高危型HPV就有望在20-30年后便可被根除。若要达到类似群体免疫效果,在仅有女性接种HPV疫苗的情况下,接种率需要达到90%以上[5]

 

美国宫颈癌和口咽癌确诊人数,数据来源:cdc


口咽癌在国外更受重视,还有一个原因是情况更加急迫。美国从2010年左右开始,口咽癌数量已经超过宫颈癌,并且差距日渐拉大,但中国2015年数据显示,男性HPV相关癌症病例不到女性一半。


2015年中国HPV相关癌症数量,数据来源:[6]


再者HPV和口咽癌更多是一种相关性[7],暂时没有确凿证据证明其因果关系,所以在疫苗如此紧俏情况下,考虑到轻重缓解以及经济效应,先让女性朋友,特别是女孩,打上疫苗是更为合理的分配。

 

因此,暂时不给男孩打疫苗,更多是从宏观经济层面来看不大合算,并不是没有医学价值。

 

那男性如果没涉及口腔性接触,是不是就安全?迄今为止,科学家依然不能排除接吻造成HPV传染的可能性,所以还是需要谨慎。身边如果有患口咽癌的朋友,也不用着急下结论一定是对方有某种热情的性生活癖好,再说了,喝酒抽烟也可能导致口咽癌。 


03

正反持方的呈堂证供


新冠疫苗从研发到推向市场,一直受各种攻击,HPV疫苗也难逃此劫。各种谣言漫天飞舞,劝退不少计划接种的人士,特别是家长们。这里挑选了几个热门论题,来看看正反方的立论和呈现的证据。


01
HPV疫苗有后果严重的副作用?


2018年,一篇名为《重磅!美国25-29岁女性中接受HPV疫苗注射女性怀孕概率降低25%!》的文章横空出世,引用的数据来自发表在正儿八经英文期刊上的论文。论文原作者在针对800万美国女性的回归分析中发现每25-29岁女性的生育率,从2007年的118/1000下降到了2015年的105/1000,并且60%未接种HPV疫苗的女性怀孕过至少一次,但接种女性只有35%怀孕[9]


英文原文摘要;注释:英文论文已被收回(Retracted)数据来源:[8]


乍一听确实是有理有据,样本也足够大,不像某些文章拿极端个例危言耸听。原论文作者假设若研究中所有女性都接种HPV疫苗,受孕女性人数将下降200万。如果这则研究成立,那父母确实得三思,是否让子女去接种HPV疫苗,毕竟不是所有人都选择当“丁克”,这传宗接代的事情可草率不得。

 

到底可不可信,我们仔细回味下论文两个关键数据。

 

在研究美国女性生育率时,作者选择了2007年作为时间分割点,也就是首批HPV疫苗开始使用时间,于是“发现”生育率降低就是从2007年开始。多么无懈可击的巧合!


美国1995年到2015年25-29岁女性生育率,数据来源:[8]


如果把时间线再拉长点,可以发现,无论是中国还是美国,几十年以来出生率整体就一直是下降趋势,究其原因是各种复杂变量的综合结果。论文作者并没解释选择25-29岁这个年龄阶段的原因,也许是考量到适孕年龄,但从整体出生率来看,2007年并没有出现特别的断层式下滑。


中国和美国历史出生率,数据来源:https://www.macrotrends.net/


再看看更加强有力的证据:60%未接种HPV疫苗的女性怀孕过至少一次,而接种女性只有35%怀孕。出于严谨,作者分析了种族、受访年龄、家庭收入,学历等参数,猜猜在接种HPV疫苗和没接种人群中,哪些参数有差异?Bingo!就是家庭收入和学历。接种HPV疫苗的人群中大学毕业生比例远远高于未接种疫苗人群(50.1%比34.4%),而未婚接种HPV疫苗女性的家庭收入也显著高于未接种疫苗人群。

 

大胆猜测一下,这些女性会不会忙着奋斗工作或者学业,顾不上生孩子?


样本变量分析,数据来源:[8]


事实上,数据显示家庭收入低于1万美元人群出生率为66.44%, 高于20万美元的只有43.92%,可见家庭收入和出生率有一定相关性。相关性并不能代表因果关系,如果混淆相关性和因果关系,而得出收入高会导致不孕不育的结论,就要贻笑大方了。


出生率和家庭收入的关系数据来源:Statista


论文作者身为美国正规大学经济学副教授,怎么就当起斜杠青年研究起HPV疫苗?有个小细节:作者曾替女儿申请疫苗伤害补贴被拒了,老父亲有点情绪也能理解。即使如此,作者出于基本的逻辑严谨,还是强调HPV疫苗接种和女性怀孕率降低有关系,但并不能就此得出疫苗接种是导致怀孕率低的原因。

 

花了大篇幅讨论完正方陈述,不得不感叹:造谣小嘴巴巴几下,辟谣查资料查到眼酸手麻。现在再来看看反方的证据,如何证明HPV疫苗并没有传言中的可怕副作用。

 

研究HPV疫苗副作用论文层出不穷,大部分集中在欧美人群。韩国一项民意调查发现未接种女孩73.5%是因为父母担心疫苗副作用,因而拒绝免费接种机会。家长的担心也能理解,毕竟可能会存在种群差异,于是韩国成均馆大学团队大刀阔斧,进行了针对441399名韩国11-14岁女生(约占韩国全国同年龄段女生三分之二)的大规模研究,其中382020位女生接种了HPV二价/四价疫苗,其余59379 位作为对照,接种了脑炎/百白破疫苗,但没有接种HPV疫苗。

 

在33种可能与疫苗接种相关不良事件中,比如甲亢、炎症性肠病、青少年关节炎等。除了偏头痛,HPV疫苗与其它不良事件发生率均无半毛钱关系(统计学相关性)。对偏头痛问题,研究团队表示这可能与多方面因素有关,毕竟偏头痛是一种极易误诊的疾病,11-14岁女生的月经状态会对偏头痛有一定影响。

 

总而言之,接种HPV疫苗和大家熟悉的百白破疫苗一样安全,父母大可放心。


02
打HPV疫苗,会不会鼓励青少年发生性行为?


和孩子聊HPV疫苗很难饶过不谈论性,毕竟HPV主要传播途径是性。作为中国父母,性一直是难以启齿的话题。除此之外,还会有一个顾虑,孩子打完HPV疫苗后,会不会对待性更开放?

 

这个逻辑和安全套教育有点类似,正方反方都可罗列长串论点,各有各理。比如说,支持的家长会认为,孩子不打疫苗,发生性行为感染HPV,后果更严重。反对的家长则会说,本来孩子懵懵懂懂对性没有概念,一教育一开窍,难免受到好奇心驱使去尝试,有疫苗保护,更不用顾及后果。男孩也好,女孩也好,性冲动有各种驱使和场景,很难想象HPV疫苗接种会成为一个核心动力。

 

此类深刻讨论还是留给教育工作者思考,在这里简单分享一个数据:2019年发布的一篇论文分析了241名大学生疫苗接种情况和性行为关系。研究发现,HPV疫苗接种状况与性初次出现年龄、几率、性伴侣数量都没显著关联[9]


03
九价疫苗都出来了,打二价疫苗是不是已经过时?


HPV疫苗的“价”指的是针对HPV病毒亚型的数量。HPV有100多种亚型,大部分都是低危型,并不能致癌。所谓九价即能预防9种HPV病毒感染引发疾病,二价只能预防2种。

 

从数学角度来看,9可是2的4.5倍,这样推理的话保护系数应该有天壤之别。事实果真如此吗?

 

先来看看不同HPV疫苗分别针对哪些亚型。二价疫苗针对HPV16/18这两种最高危、最容易导致宫颈癌的亚型,70%的宫颈癌由HPV16/18导致。这也就是为何药企最开始选择这两种亚型入手。四价疫苗在二价基础上加了HPV6和HPV11。HPV6和HPV11是90%的生殖器疣的元凶。九价疫苗则又增加了HPV31、HPV33、HPV45、HPV52和HPV58,因此还可以预防外阴癌、肛门癌及阴道癌等癌症。


不同HPV疫苗预防功效,参考资料[10]及其他公开信息


从感染率来看,九价额外针对的亚型,比如HPV52感染率和HPV16相当,甚至高于HPV18;HPV58也高于HPV18。


不同HPV亚型感染率,数据来源:[11, 12]


但感染不一定代表能够发展成癌症,在所有HPV相关癌症发病以及死亡病例中,宫颈癌分别占了89.5%和83.2%, 排名第二的肛门癌每10万人发病人数和死亡人数为3936和2773[13]。因此,预防了宫颈癌其实相当于有将近90%的保护作用。

 

因此,HPV九价疫苗确实预防力度最强,有更宽保护范围,但毕竟产量有限,不妨先接种二价保护起来,至少可预防70%的宫颈癌。并且二价已经有了国产疫苗,价格上也更加亲民。


HPV相关癌症发病率及死亡率,数据来源[13] 


04

结语


2020年,全球194个国家第一次共同承诺消除宫颈癌[14],为了这一共同奋斗目标,到2030年,全球90%女孩要在15岁之前完成HPV疫苗接种。由于认知不足,疫苗供应不足,价格高等原因,中国现阶段适龄人群接种不足1%,任务相当艰巨。


HPV疫苗纳入国家免疫计划(免费接种)动态分布图,数据来源:WHO


好在进口九价疫苗的中国独家代理智飞生物2020年年底签署了HPV疫苗相关协议,进一步上调进口四价及九价HPV疫苗的采购额。而国内药企也在快马加鞭,其中康乐卫士、万泰生物、博唯生物等9价HPV已进入临床三期;北京诺宁等公司也在开发14价疫苗。“一针难求”的局面相信逐渐被打破。

 

接种HPV疫苗有经济压力的父母,还有两个好消息:最新研究发现接种3针和1针比较,保护优势相当有限,因此在稍有拮据情况下,打上一针就行。其次,今年两会期间全国政协委员于鲁明建议将HPV疫苗纳入国家免疫规划,如果这个政策落实,9-14岁女孩便可享受免费接种。


参考文献: 

1.Sung, H., et al., Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2021.

2.How Many Cancers Are Linked with HPV Each Year?

3.Cavallo, J., Remembering Michael D. Becker. 2019.

4.Becker, M., You Never Think It’s Going to Happen to You. 2017.

5.Vanska, S., et al., Vaccination With Moderate Coverage Eradicates Oncogenic Human Papillomaviruses If a Gender-Neutral Strategy Is Applied. J Infect Dis, 2020. 222(6): p. 948-956.

6.Lu, Y., et al., Cancer attributable to human papillomavirus infection in China: Burden and trends. Cancer, 2020. 126(16): p. 3719-3732.

7.Katz, J., The impact of HPV vaccination on the prevalence of oropharyngeal cancer (OPC) in a hospital-based population: A cross-sectional study of patient's registry. J Oral Pathol Med, 2021. 50(1): p. 47-51.

8.DeLong, G., A lowered probability of pregnancy in females in the USA aged 25-29 who received a human papillomavirus vaccine injection. J Toxicol Environ Health A, 2018. 81(14): p. 661-674.

9.Brouwer, A.F., et al., HPV vaccination has not increased sexual activity or accelerated sexual debut in a college-aged cohort of men and women. BMC Public Health, 2019. 19(1): p. 821.

10.Huh, W.K., et al., Final efficacy, immunogenicity, and safety analyses of a nine-valent human papillomavirus vaccine in women aged 16-26 years: a randomised, double-blind trial. Lancet, 2017. 390(10108): p. 2143-2159.

11.Zeng, Z., et al., Prevalence and Genotype Distribution of HPV Infection in China: Analysis of 51,345 HPV Genotyping Results from China's Largest CAP Certified Laboratory. J Cancer, 2016. 7(9): p. 1037-43.

12.Jiang, L., et al., HPV prevalence and genotype distribution among women in Shandong Province, China: Analysis of 94,489 HPV genotyping results from Shandong's largest independent pathology laboratory. PLoS One, 2019. 14(1): p. e0210311.

13.Duan, R., et al., Cancer burden attributable to human papillomavirus infection by sex, cancer site, age, and geographical area in China. Cancer Med, 2020. 9(1): p. 374-384.

14.WHO, Global strategy to accelerate the elimination of cervical cancer as a public health problem 2020.


制版编辑 | Morgan


 作者简介 

丁零,生物化学博士,青年写作者。曾就职霍华德·休斯医学研究所及MD安德森癌症中心,现从事咨询行业。



赛先生

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