做真正原创的新药有多难?鲁先平这20年都体会到了

八点健闻 2021-07-23 08:41

20年前,鲁先平放弃跨国药企研发部门负责人的工作,从美国回来时,带着一个相当奢侈的想法:

他要在中国开发创新药。
 
在当时国内医药行业,“创新药”和“新药”虽一字之差,含义却有天壤之别。
 
有的新药只是仿制市面上过了专利保护期的药品,改变剂型甚至包装,改头换面而已;有的是对已有药物靶点、分子结构进行改良,业内称为Me Too药,算是“准创新”。真正意义上的创新药,是通过新靶点和新的作用机制开发,做出市场上完全没有的原创药,即First in Class(FIC)。
 
鲁先平要做的,就是从无到有,真正的原创新药。这是制药行业中难度最高的Hard模式:高投入、高风险、长周期。万里挑一的分子筛选,加上漫长的试验,从研发到上市,业内素有“10-15年(研发周期)、10-15亿美元(投入)”之说。当中任何一个环节,都有失败的可能。
 
而在20年前的中国,要从0到1做原创新药,难度还得增加一个等级。
 
当时中国虽然是全球第二大医药消费市场,但创新药研发领域却几近空白,数千家制药企业,99%以上都在生产仿制药。
 
从政策法规、资本市场到产业链条,当年整个制药行业大环境,都是仿制药的天下,几乎没有适合创新药企的土壤。不要说FIC,就连做Me Too都极易“水土不服”。
 
因此,2001年,鲁先平凭着600万美元的启动资金,在深圳创立微芯生物,无异于在荒漠之上,种下第一棵小树苗。
 
冲在时代前列,充当拓荒者,另一层含义就是要碰到更多的困难,忍受更多的委屈。
 
据鲁先平回忆,在新药注册审批、临床试验等环节,他们几乎处处碰壁。由于当年深圳创业板“跳票”,公司上市计划搁浅,资金紧张,不得不“卖掉第一个孩子”——2006年,微芯生物将第一款产品西达本胺海外专利使用权以2800万美元的价格授权给美国沪亚——来渡过难关,也开创了中国创新药对欧美发达国家实施专利授权的先河。
 
作为中国创新药研发的先行者,微芯生物虽然一度步履艰难,但他们取得的每个重大成就都足以载入中国医药行业的历史。
 
如今,微芯生物在肿瘤、糖尿病和免疫疾病领域四大进入临床研究或获批上市的品种,均为FIC(First in class)。其中,2014年获批的西达本胺,是中国首个抗肿瘤原创新药,也是国内首个获批的用于治疗PTCL(复发或难治性外周T细胞淋巴瘤)的“孤儿药”。
 
2019年8月,微芯生物终于完成IPO,成为登陆科创板的生物医药第一股。

△ 2020年10月,深圳表彰40名创新创业人物和先进模范人物。深圳微芯生物科技股份有限公司创始人、董事长兼总经理鲁先平入选。图片来自视觉中国。
 
在资本市场接纳以及产品的商业化回报之外,鲁先平觉得更有意义的是:见证乃至推动了中国医药行业的历史进程。过去20年,从政策到产业,规则的改变和业态的渐趋成熟,一路超前的微芯生物都亲身经历。
 
在中国做创新药曾经有多难,鲁先平是最有发言权的人之一。
 
 从0到1,做真正的创新药
 
新千年伊始,中国制药行业正处于仿制药逐鹿的阶段。
 
鲁先平、丁列明、李革等留学海外的生物医药领域青年才俊的回归,才开启了中国创新药的新时代。
 
2000年,李革创立药明康德,十余年深耕,一手将其打造成国内CRO巨头,为创新药研发铺平了全链条服务。
 
2003年,丁列明、王印祥创建贝达药业。贝达走Me Too路线,研发成功国内首个小分子靶向抗癌药——埃克替尼,被时任卫生部部长陈竺盛赞为堪比民生领域的“两弹一星”。
 
被业内人士称为“文青”的鲁先平,则选择了难度系数最高的原创药研发。
 
在鲁先平看来,仿制药满足的是国内患者的基本医疗需求,Me too药解决的是对某种疾病药物的民族可及性,“中国有14亿人,要先解决药品可及性和价格可承受性。”但从仿制药、Me too药升级到创新药(first in class),也是产业迭代、社会发展的必然要求。真正的创新药,必须是全新的治疗机制,满足的是革命性的治疗需求。
 
破圈神药“格列卫”的诞生,激发了鲁先平的热情,他决定:研发中国的原创抗癌药。
 
彼时的抗癌药,已能大幅提升肿瘤治疗的有效率,延长无进展时间,但仍难以克服肿瘤的转移、复发和耐药。当时,仅在文献上看到表观遗传的基础研究文章,鲁先平敏锐地意识到“表观遗传调控”的重要性,如果我们通过设计一种分子,去调控染色质组蛋白的乙酰化水平来引发染色质重塑,由此产生针对多条信号通路基因表达的改变(即表观遗传改变),进而抑制肿瘤细胞周期、诱导肿瘤细胞凋亡,同时对机体细胞免疫具有整体调节活性,诱导和增强自然杀伤细胞(NK)和抗原特异性细胞毒T细胞(CTL)介导的肿瘤杀伤作用。这可能会成为新的革命性治疗手段,于是决定利用这一当时最前沿的科学发现,来研发一种全新药物,推动革命性的治疗。
 
通过调控表观遗传来抑制肿瘤细胞的西达本胺由是诞生。
 
“我们20年前做的时候,这个领域(表观遗传学)很多人都不知道,这个机制在过去10年,大家才意识到重要性,到今天才变得非常热。我们要做很多科学发现,这才是真正的原创。”鲁先平说。
 
但微芯生物的从0到1,还不仅仅是一种或几种药物的原创,他们也在创新药的研发中,带动了国内产业链条的发展。
 
“泰格(泰格医药,成立于2004年的CRO企业)的发展成长,跟微芯是最离不开的。我们的糖尿病药和肿瘤药,临床Ⅰ期都是让泰格做的。”
 
鲁先平回忆,西达本胺还是首个在中国进行临床试验、进入人体的原创新药。而当时国内的医生并不知道怎么做临床试验,因为国内没有新药研发。通过和泰格的合作,鲁先平与叶小平(泰格医药联合创始人)得以结识。之后,鲁先平经常对外宣传中国也有可以做创新药临床试验的公司。“慢慢地,泰格生意就起来了。”
 
后来,微芯生物在资金最困难的时候,需要第三轮融资,“叶小平也投了我们”
 
撞上监管乱象
 
起初,同行一度认为:鲁先平做创新药注定要失败。“因为中国药监局不会批一个美国没有批准的药。”
 
当时国内的药品监管体系,主要是为仿制药服务。仿制药有国外已经公布的技术指标和临床数据背书,通过审批非常容易。创新药则不然,一切都是空白,无从参照。
 
鲁先平坦承,他们的逻辑是对的。“但这当中还有不可预见性。”
 
西达本胺自2005年申请临床试验,直到2014年在中国获批上市,经过了漫长的10年。这10年,也是中国药品审批制度除旧布新的时代。
 
鲁先平刚回国那几年,中国药监体系正处于矛盾丛生、弊端尽显的阶段。大量“安全无效”的“新药”充斥市场。
 
媒体广为引用的数字是,仅2005年就审批了一万多种新药,其中80%为仿制药。而在生物医药领域的领头羊美国,FDA同一年审批通过新药不到60种。
 
“快审批”的背后,不乏数据造假、“关门审批”等乱象。
 
2006年底郑筱萸落马,宣告药监系统那个混乱年代的终结。但直到2015年毕井泉上任,真正有力的变革才得以展开。这期间,是中国医药产业沉寂低迷的10年。
 
有媒体曾披露这样一组数据:2007年到2009年几无新药获批;2009年到2013年的5年间,包括新药和仿制药在内的化学药品,批复数量直线下降。
 
从冒进滑向保守的药品审批,对微芯生物这样的创新药企业来说,意味着更高的成本和更大的风险。
 
西达本胺2013年2月份提出上市申报后,原本当年底便要获批,但因为药监系统仍处于“后郑筱萸时代”的创伤调整阶段,“因为迟迟下不了决定”,西达本胺的上市延后了整整一年,直到2014年底才正式获批。
 
对创新药而言,上市后的专利壁垒,是获得商业回报的重要保障。而药审的效率,决定了原研药企专利红利窗口期的长短,继而影响着企业回报期的长短。
 
在竞争激烈的创新药研发领域,晚一年上市,不仅仅是减少一年的收入,更重要的是,对于已经无药可用的肿瘤患者,这是生命的长度。同时也给潜在竞争对手又多留出了一年追赶的时间。
 
2015年,毕井泉的上任,改变了新药审批滞涨,管理理念落后的局面。
 
2015年俗称“7.22惨案”的临床试验数据核查公告,和2016年启动的仿制药一致性评价,从源头上杜绝了安全无效药的蒙混过关。
 
排队等候审评的注册申请从2015年的22000件降至2019年4423件。
 
“新药”的门槛也进一步抬高:由2015年之前“未在中国境内上市销售”改为“未在中国境内外上市销售”。
 
上市许可人制度和优先审评审批制度,激发了新药研发动力,并为新药快速上市打开了“绿色通道”。
 
药监系统从乱到治的20年,鲁先平是亲历者,也是见证者,他深知一款创新药从孕育到上市的漫长过程中,曾经面对多少曲折,包括制度上的局限。
 
创立微芯生物后,作为中国第一代创新药领域的创业者,鲁先平一直以行业代表的身份,与药监系统保持互动。早在2006年,他就给国家药监局写过信,呼吁中国实行药品上市许可持有人制度。
 
鲁先平回忆,中国过去没有人做过创新药,在政府层面,缺少相关的制度设计,药品评审环节的改善,临床试验步入正轨,可以说都是从西达本胺开始。此外,风投企业税收优惠、抗癌药进口关税和增值税的降低、上市许可持有人制度,基本上都离不开他们这些最先做创新药的企业的推动。
 
“小概率”的成功
 
政策之外,一家主攻研发的创新药企业,要保持长年巨额的研发投入,离不开资本的助攻。
 
鲁先平刚回国那几年,中国资本市场的宠儿是风险低、回报快的仿制药,和正在风口之上的互联网公司。
 
不出意外,微芯生物这样的“另类”药企,在2001年那笔600万美元的首轮融资后,几度陷入资金困境。2005年,鲁先平带头,将海归团队的薪水砍掉60%,和他一同回国创业的伙伴,有两人因此选择回到美国。
 
600万美元,在当时其实不算一笔小数目,但在新药研发的巨额投入面前,仍然是杯水车薪。2006年,微芯生物决定将刚提交临床试验申请的西达本胺在海外的开发权,以2800万美元授权给美国沪亚生物,这才为企业的生存赢得了关键的喘息空间。
 
事实上,那是一笔非常吃亏的买卖。因为沪亚一转手,就以2.8亿美元的价格,将西达本胺在日韩等8个亚洲国家的开发和销售权以再许可的形式卖给了日本卫材。
 
唯一能让鲁先平感到慰藉的,或许就是——这再次体现了西达本胺巨大的市场价值。做原创新药的选择是正确的,值得继续坚持。
 
随着2014年西达本胺获批,微芯生物终于逐渐获得投资人的认可,至今已经历8轮融资,并在科创板成功上市,告别了捉襟见肘的日子。
 
有媒体将鲁先平的成功称为“小概率”事件,言下之意,是创新药企面对冷酷的资本市场,“九死一生”的现状。在新药上市获得商业回报之前,亏损是一种常态,因为资金链断裂而夭折的创新药企,行业内比比皆是。
 
在医药行业生态成熟的美国,药企在新药研发出来之后,哪怕暂时亏损,也可以上市融资,而按照过去中国资本市场的制度安排,没有收入或亏损的企业,是不可能上市的。
 
直到2018年3月,证监会宣布修改《首次公开发行股票并上市管理办法》和《首次公开发行股票并在创业板上市管理办法》,明确规定符合条件的创新企业不再适用有关盈利及不存在未弥补亏损的发行条件。等于打破了对“亏损企业”上市的限制,也为微芯这样的创新药企打开了新的资本通道。
 
事实上,在科创板正式开闸之前,微芯生物曾距离港股仅一步之遥。2018年,港交所出台上市新规“18A”,掀起了一股未盈利生物科技企业赴港上市的热潮,鲁先平也曾计划趁势登陆。
 
他告诉八点健闻,当时香港交易所集团行政总裁李小加希望微芯成为“18A”的第一家企业,“但刘主席(时任中国证监会主席刘士余)跟我说,虽然香港是中国的领土,但仍然希望你们留在中国内地上市。”
 
各方斡旋之下,微芯生物成为了科创板第一批通过审核的上市公司,也是科创板第一家创新药“硬科技”企业。
 
“伪创新”终结,创新药迎来最好的时代?
 
“过去没办法退出,投不了。这是微芯历史上融资难的原因,不光它,别人也难。”高特佳合伙人王海蛟表示,科创板、香港18A开了之后,资本有了退出机制,投资人对创新药企业的支持力度大了很多。
 
然而,投资人的追捧,在鲁先平看来,也带来了中国医药行业的风投泡沫。“大多投的是商业模式创新、规模创新,投出了不少‘创新型’企业,而真正意义上的原创企业仍然很难拿到钱。”
 
“从0到1的原创者被忽视,‘抄作业’的跟随者反而得到更多支持。”鲁先平对这样的现状感到很无奈。
 
他曾经向刘士余表达过自己的不解,为什么中国的资本市场,企业一上市业绩就不太漂亮?“因为追求利润,上市前大量包装,同时为了迎合资本市场对净利润的要求,研发投入不够,或者所谓的研发只是同质化的恶性竞争。”
 
鲁先平用锂电池的例子揶揄道,一下子100家企业都去做,它们之间有任何差异吗?有核心技术没有?最后比的是什么?“比谁生产得快,生产规模大,价格又被特斯拉接受。”
 
挑剔是相互的。大量资本涌入医药领域后,赶潮流似地开始了“内卷”。
 
深创投健康产业基金总经理周伊在接受媒体采访时坦言,现在融资形势严峻,创投行业进入调整阶段,投资机构越来越专业,也越来越挑剔。对创始人的融资能力,和投资机构打交道的能力比以前要求更高了。
 
对此,鲁先平有自己的应对策略,他开始在各种场合对投资人进行“再教育”。每逢股东大会、业绩说明会,或者“投资者走进微芯日”,鲁先平逮住机会,就向分析师投资者科普创新药的商业逻辑,解释专利保护能为企业带来可持续发展的能力和长期回报。
 
通过不断强调原创的重要性,鲁先平希望转变投资人的固有观念。
 
如今,鲁先平和微芯生物的多年努力,已经获得了资本市场的认可。一家大型券商在研报中认为,微芯生物即使不考虑早期项目和研发平台的价值,也已处于低估状态。
 
今年7月2日,国家药监局药审中心一纸重磅新规,与鲁先平在采访中表现出的对伪创新的质疑形成了巧妙的“互文”。
 
这一名为《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》的征求意见稿,搅动了原本“平静”的创新药行业,医疗版块连接数日大跌,被众多媒体解读为剑指低水平、重复研发的“伪创新”,创新药或将迎来最好的时代。
 
在王海蛟看来,新规对创新提出了更高的要求,对“真正具有原创能力的药企”毫无疑问是利好,将改变以往大量Me too药物占用临床资源,不利于真正创新药企业研发的局面。
 
“鼓励Me best或者First in Class,是对整个创新药行业的支持。”王海蛟说,“当年没房子住搭个茅草屋就好,现在房子有了,肯定要进一步改善生活。”
 
如果说Me too、Me better式的创新是茅草屋,鲁先平的微芯生物就是盖好的砖瓦房。
 
现在的微芯生物,手握三大研发中心,版图拓展至“一带一路”沿线和东欧,全球型人才培养被列入优先日程,种种动向昭示出布局海外的雄心。
 
从一穷二白到政策和资本的双双归位,从“伪创新”泛滥到资本用脚投票逃离创新泡沫,从海归到出海……2021年是鲁先平,也是中国创新药的历史新节点。如何走好下一段征途,考验着整个行业自身的调整能力和应对智慧。


辰云丨撰稿
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刘冉|编辑
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