尚小云点评 | 通用型细胞疗法,未来可期

医药魔方Pro 2021-09-15 20:58

近期,聚焦于脑部肿瘤的通用型CAR-T细胞疗法公司茂行生物科技宣布完成数千万元天使+轮融资。该轮融资由海邦医疗基金领投,宏沣投资跟投。


总部位于苏州的茂行生物成立于2017年12月,其通用型CAR-T开发平台能解决该领域中移植物抗宿主病(GvHD)与异同宿主抗移植物反应(HvGR)两大痛点问题。

 

此外,茂行生物开发的同种异体CAR-T细胞可在患者体内实现长时间存续,且已在临床上得到较好验证。在一项研究者发起的临床试验中,经茂行生物领先管线治疗的3例复发晚期胶质母细胞瘤患者,呈现了100%的客观有效率。目前公司已布局多个针对脑部肿瘤的靶点管线,未来将在中美两地开展注册临床。

                            

茂行生物在研的通用型CAR-T细胞疗法概况

数据来源:医药魔方NextPharma数据库


海邦医疗基金管理合伙人单迦亮表示:“高级别脑胶质瘤目前无有效药物,是明确的未满足临床需求,茂行的通用型CAR-T平台有自主技术和策略,在晚期复发脑胶质瘤患者中已初步看到令人振奋的效果,给患者带来希望。”

 

事实上,自2021年初以来,用于癌症治疗的通用型细胞疗法赛道不可谓不热。从天使轮到IPO投融资不断,所涉及的具体技术主要为T细胞和NK细胞疗法。


 2021年1月至8月,部分用于癌症的通用型细胞疗法投融资
数据来源:医药魔方PharmaInvest数据库


值得一提的是, 8月19日,美国生物技术公司Fate Therapeutics公布了其针对复发/难治性B细胞淋巴瘤的iPSC衍生通用型NK细胞疗法FT516和CAR-NK细胞疗法FT596的I期临床剂量爬坡结果:11例使用不同剂量FT516的患者中有8例(73%)达到了客观缓解,其中6例为完全缓解(55%)。14例使用FT596单药或与美罗华联用患者中有10例(71%)获得客观缓解,其中7例(50%)获得完全缓解。这两个疗法耐受性良好,未达到毒性限制剂量、未发生异体细胞疗法常见的GvHD。结果表现可观,与通用型CAR-T疗效大体相当。

  


独特优势

据悉,今年6月,国内首个获批的CAR-T疗法——复星凯特Yescarta定价超100万,国外上市的几款CAR-T产品价格也高达几十万美元。这样的天价源于“私人订制”的高度个性化特质带来的高昂生产成本和治疗费用。
 
通用型细胞疗法有望改善这一问题。例如,通用型CAR-T一般是从健康供体或iPSC中获得T细胞,经过工程化设计表达CAR,以识别和摧毁癌细胞。该技术有望使CAR-T细胞疗法的生产成本大幅降低,为其大规模临床应用提供了可能性。
 
当然,通用型CAR-T还能解决现有CAR-T疗法的很多其他问题,如制备耗时长、癌症患者自身T细胞数量质量受限等,是未来细胞疗法领域的发展方向之一。


挑战与对策

通用型细胞疗法扩大了传统细胞疗法的应用前景,然而同时也面临着巨大挑战。
 
首先,由于疗法来自异体细胞,输入患者体内可能对宿主细胞进行攻击,导致危及患者生命的GvHD。而且,异体细胞可能被宿主的免疫细胞识别并消灭,从而限制它们抗癌活性和疗效的持久性(HvGR)。
 
对于这些问题,科学家们已采取一些对策,例如:1)对通用型CAR-T进行TCR等相关基因敲除,以避免GvHD;2)开发不会导致GvHD,适合异体使用的NK细胞疗法。如7月15日,获得1.72亿美元B轮融资的临床阶段生物技术公司Wugen通过其独特的细胞培养方法,生成记忆样NK细胞,它们与传统NK细胞相比,具有增强的肿瘤杀伤功能和体内持久性;3)敲除通用型CAR-T表面的HLA,以避免HvGR。
 
其次,像通用型CAR-T,目前仍受困于实体瘤的有效治疗。CAR-T治疗实体瘤所面临的难题有:抗原表达的异质性,在正常组织和恶性细胞上发现的靶向抗原可能会导致“off-tumor, on-target”毒性;抑制性肿瘤微环境等。
 
而相比于血液瘤,实体瘤市场巨大。茂行生物选择直面难题,开拓通用型CAR-T治疗实体瘤的战场。目前在国内外,科济药业、CRISPR Therapeutics、Celyad、邦耀生物、北恒生物等也在研发针对实体瘤的通用型CAR-T疗法。
 
当然,对于CAR-T攻克实体瘤,目前也有了一些有希望的对策,例如使用双靶向CAR可以降低肿瘤外毒性;利用分泌“有利的”趋化因子和细胞因子的CAR来打破抑制性肿瘤微环境等等。
 
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总的来说,在全球范围内,通用型细胞疗法的研发正在如火如荼地进行,而无论什么药物,良好的价格可及性是让患者获益的关键要素,单从这个角度来看,通用型细胞疗法也是大势所趋。然而,这种技术究竟能让细胞疗法“降价”多少?疗效能否如自体疗法一样令人惊喜?我们拭目以待。
 

  专家点评 


茂行生物创始人 尚小云博士



解决两大难题,通用型细胞疗法开发的重中之重
 
通用型细胞疗法的开发要想取得突破,目前最主要还是解决异体细胞的排异问题。
 
避免GvHD的重要性不言而喻,其发生会对患者的组织器官造成强烈攻击。克服GvHD最简单的方法是把回输T细胞的DNA中表达TCR受体的基因敲除。具体而言,主要就是敲除TCRα亚基或β亚基的表达基因,实现手段为基于CRISPR体系的基因编辑方式。

此外,解决HvGR是体现异体细胞疗法的核心能力所在。HvGR是指患者的免疫细胞对输入体内的细胞发动攻击,这里面主要的“攻击者”有两类,即患者的T细胞与NK细胞。患者T细胞上的TCR识别并结合了回输T细胞表面的HLA,发现二者不“契合”,于是发动攻击。但是把回输T细胞表面的HLA全部敲除也不可行,因为还有NK细胞的存在。倘若一个细胞上不表达HLA-1类分子,那就会被NK细胞识别为敌人,进行杀伤。因此,回输的异体T细胞,不敲除HLA不可行,全部敲除也不可行,可谓困难重重。 
 
对于这两个问题,茂行生物的策略是敲除细胞TCR的同时,选择性部分敲除HLA,而非敲掉整个HLA-1类分子。这种方式的好处是保留部分HLA,此时宿主的NK和T细胞不会杀伤回输的细胞,从而在T细胞和NK细胞排异中取得较好平衡。
 
大有可为,价格可降至传统CAR-T百分之一
 
未来3-5年,通用型细胞疗法将在技术层面百花齐放,适应症方面有更广泛的探索(除了肿瘤,还涉及自身免疫病等其他类别疾病),一些通用型细胞疗法产品也有望上市。

从适应症角度,尤其是实体瘤领域,通用型CAR-T细胞具有疗效和成本的优势,有可能完全替代传统的自体CAR-T细胞。因为,CAR-T在实体瘤的治疗中往往需要更长的持续时间和多疗程的治疗。异体CAR-T的原材料由于来源于健康志愿者,而非患者的耗竭T细胞,所以其半衰期远远长于自体CAR-T,而多疗程治疗对于自体CAR-T治疗有巨大的经济负担,异体细胞疗法在成本上有显著优势。

具体到价格方面,通用型CAR-T可能降低到传统 CAR-T价格的百分之一。因此,如果业界能够有效解决HvGR和GvHD两大障碍,真正做好通用型CAR-T,那么将是患者的巨大福音。

 

参考资料:
1# 实体瘤通用型CAR-T疗法领军企业茂行科技完成数千万元融资(来源:动脉网)
2# Fate Therapeutics Announces Positive Interim Clinical Data from its FT596 and FT516 Off-the-shelf, iPSC-derived NK Cell Programs for B-cell Lymphoma(来源:Fate官网)
3# 原创 | Fate公布CAR-NK疗法新数据(来源:美中药源)
4# New CEO, check. $172M round, check. Wugen's off-the-shelf cell therapies are ready for takeoff (来源:FIERCE Biotech)

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