今日《自然》:抑制肿瘤生长,华人团队做出新发现

学术经纬 2021-09-16 06:44

▎药明康德内容团队编辑  


今日,顶尖学术期刊《自然》杂志报道了一篇来自弗吉尼亚大学江浩教授团队的最新研究论文。该研究发现抑癌蛋白UTX在癌症抑制上的一个全新机理,有望为未来的癌症治疗带来洞见。《自然》杂志也为该研究专门刊发评论文章,介绍这项发现的重要意义。


UTX蛋白是一个组蛋白H3K27的去甲基化酶,在细胞中扮演了染色质调节者的角色。具体功能上看,它能够控制细胞发育和分化,也能抑制癌症的发生。事实上,在许多人类的癌症中,UTX蛋白都会发生突变,这也表明它在癌症抑制中的重要作用。

过去的研究发现,UTX蛋白最常出现的突变类型会让蛋白的合成提前终止,使其丢失去甲基化酶的催化能力。因此很多人也顺理成章地认为这是它失去抑癌能力的原因。但在本论文中,科学家们指出实际情况没有那么简单。

要理解之后的发现,我们先来熟悉一个叫做“液-液相分离”的概念。这个术语其实很好理解,就好像水和油都是液体,但如果把水和油混在一起,它们并不会完美融为一体,而是会以分离的状态共同存在,水还是水,油还是油。

▲常见的水油分离现象,在细胞里也很常见(图片来源:Rolf Dietrich Brecher from Germany, CC BY 2.0 <https://creativecommons.org/licenses/by/2.0>, via Wikimedia Commons)

在细胞里,“液-液相分离”的现象很常见。在一些蛋白质的作用下,细胞内会自发形成液滴一样的凝聚体(condensates)。这些凝聚体里含有很多不同的分子,可以在合适的浓度下发生各种生化反应,对细胞功能具有重要意义。

而本研究则指出,UTX蛋白里有一段无序区域(IDR),在形成这些凝聚体的过程中有着重要作用。而对于UTX蛋白的抑癌作用,它同样不可或缺。

研究人员们做了一个实验。他们在缺乏UTX基因的癌细胞里重新引入带有这段无序区域的UTX蛋白,恢复它们形成凝聚体,促进“液-液相分离”的能力。结果非常明显——引入后,这些细胞就停止了分裂和生长。有意思的是,如果引入的是缺乏这段区域的UTX蛋白,则达不到抑制癌细胞生长的效果。

有意思的是,即便是来自其它蛋白的无序区域,看似也能部分重塑UTX蛋白的抑癌功能。这些结果清楚表明“液-液相分离”在UTX蛋白的抑癌作用里扮演了重要角色。

本研究的示意图(图片来源:参考资料[2])


随后,研究人员们进一步阐明了背后的机理。原来在“液-液相分离”发生后,UTX会将组蛋白甲基转移酶MLL4招募到同一个凝聚体之中,增强其功能。此外,UTX在基因组层面上的组蛋白修饰,也依赖于“液-液相分离”的发生。

除此之外,研究人员们还发现在Y染色体上与UTX对应的UTY同源蛋白,具有类似的功能。更有意思的是,UTY的相分离能力比UTX更强,而形成的凝聚体有更少的液态性,UTY凝聚体内的分子运动和碰撞也受限制。UTY的抑癌能力也因此要低于UTX, 而这可能是导致男性患癌比例比女性更高的原因之一。


本研究的通讯作者江浩教授(图片来源:弗吉尼亚大学医学院页面


“我们的研究揭示了一些抑癌蛋白全新的分子机理。以往的研究都局限于它们的有序结构区的功能,而现在我们得重视这些蛋白上广大的无序区在癌症调控中的根本作用。这会给癌症分子机制和控制的研究带来新的策略。” 本研究的通讯作者江浩教授点评道。


综合来看,这项研究表明肿瘤抑制能力也与“液-液相分离”有关,且这一过程中形成的凝聚体提供了一个重要的物理平台,促进对染色质更好的调节。“液-液相分离”是近期生物学研究的一大热点,学术经纬团队不久前也曾报道过它在癌症发生中的另一个作用。这些发现无疑将加深我们对细胞生物学的理解,带来更好的癌症控制方法与洞见。


参考资料:

[1] Shi, B., Li, W., Song, Y. et al. UTX condensation underlies its tumour-suppressive activity. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03903-7

[2] Protein condensates provide a platform for controlling chromatin, Retrieved September 15, 2021, from https://www.nature.com/articles/d41586-021-02365-1


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