干货满满,罗氏公布后期研发管线最新进展(附PPT)

药明康德 2021-09-16 07:04

▎药明康德内容团队编辑

日前,罗氏(Roche)公司举行了一年一度的医药日(Pharma Day 2021)活动。在医药日活动上,该公司的高管介绍了罗氏公司的多款处于后期临床开发的研发项目的最新进展。今天,药明康德内容团队将与读者分享罗氏医药日的精彩内容。


肿瘤学研发项目



在肿瘤学领域,双特异性抗体是罗氏公司的一个重要技术平台,包括多款通过与T细胞或自然杀伤(NK)细胞表面受体结合,激活免疫细胞,治疗血液癌症和实体瘤的在研疗法。

Glofitamab: 携带两个CD20结合域的双特异性抗体

Glofitamab是一款具有2:1结构的双特异性抗体。它包含了两个能够与CD20结合的蛋白域和一个能够与T细胞表面的CD3受体结合的蛋白域。

在治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤(R/R NHL)患者的1期临床试验中,它在治疗侵袭性NHL患者时获得64.3%的缓解率(ORR),治疗惰性NHL患者时获得79.2%的缓解率。

罗氏已经启动多项临床试验,评估它作为单药,或者与其它抗癌疗法联用,治疗多种B细胞血液癌症的效果。

▲Glofitamab简介(图片来源:罗氏官网)


Cevostamab:治疗多发性骨髓瘤的双特异性抗体

Cevostamab是一款靶向FcRH5受体的双特异性T细胞重定向抗体。FcRH5受体在所有骨髓瘤细胞中表达,而且在骨髓瘤细胞和正常浆细胞中的表达水平高于正常B细胞。Cevostamab通过与T细胞表面的CD3受体结合,将T细胞募集到多发性骨髓瘤细胞周围,激活它们杀死骨髓瘤细胞。

在剂量递增1期临床试验中,cevostamab在难治性患者中表现出良好的缓解率(7/17,ORR=41%),并且在FcRH5表达水平不同的患者中均观察到了应答。

▲Cevostamab简介(图片来源:罗氏官网)


抑制双重免疫检查点蛋白的双特异性抗体

在免疫检查点抑制剂获得成功之后,如何进一步增强T细胞的抗癌反应是免疫肿瘤学研发的一个重要课题。在这一方面,罗氏开发了同时靶向PD-1和LAG3的双特异性抗体。这一双特异性抗体通过同时阻断两个免疫抑制性受体的信号传导,可能为耗竭的T细胞重新注入活力。在临床前实验中,它表现出比PD-1抗体和抗LAG3抗体联用更好的抗癌活性。

另一款同时靶向PD-1和TIM3免疫检查点蛋白的双特异性抗体也在临床前实验中表现出抗癌活性。

图片来源:罗氏官网

Giredestrant:新一代选择性雌激素受体降解剂

Giredestrant是罗氏开发的潜在“best-in-class”选择性雌激素受体降解剂(SERD)。它具有独特的作用机制,在降解雌激素受体(ER)之前就可以通过与它结合抑制它的功能,从而更好地抑制ER介导的基因表达。

在治疗HR阳性HER2阴性的转移性乳腺癌患者的临床试验中,giredestrant无论是作为单药疗法,还是与CDK4/6抑制剂palbociclib联用,都表现出可喜的早期效果。目前罗氏已经开展3期临床试验,检验giredestrant和palbociclib联用,一线治疗HR阳性HER2阴性乳腺癌患者的潜力。在即将召开的ESMO大会上,该公司将汇报giredestrant作为新辅助疗法的2期临床结果。

▲Giredestrant在治疗HR阳性/HER2阴性乳腺癌时表现出可喜的初步疗效(图片来源:罗氏官网)


Inavolisib:潜在“best-in-class”PIK3α抑制剂

PIK3CA是在很多肿瘤中都会发生突变的致癌基因,inavolisib的独特之处在于它不但能够更具特异性地抑制PIK3α活性,而且可以引发产生突变的PIK3α的降解,从而更有效地抑制PIK3信号通路。它作为单药或与其它抗癌疗法联用已经在治疗携带PIK3CA突变的实体瘤患者中表现出抗癌活性。目前正在3期临床试验中,与palbociclib和letrozole联用,一线治疗携带PIK3CA突变的HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者。

▲Inavolisib简介(图片来源:罗氏官网)

神经科学和罕见病领域



Fenebrutinib:潜在“best-in-class”布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂

在治疗多发性硬化方面,罗氏开发的fenebrutinib是一款具有双重作用机制的布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。它是一款口服的可逆非共价BTK抑制剂,在具有共价抑制剂持久的抑制特性的同时,避免了共价抑制剂的潜在副作用。

Fenebrutinib能够同时抑制血液中的髓系细胞和B细胞的激活,可能抑制在多发性硬化患者中出现的急性和慢性炎症。它还具有很高的特异性。目前它在3期临床试验中用于治疗多种类型的多发性硬化患者。

▲Fenebrutinib简介(图片来源:罗氏官网)

Gantenerumab:抗淀粉样蛋白抗体

在治疗阿尔茨海默病方面,罗氏的gantenerumab是一款通过与聚集状态的β淀粉样蛋白结合,促进淀粉样蛋白沉积清除的单克隆抗体。它目前正在两项3期临床试验中接受检验,评估治疗早期阿尔茨海默病患者的疗效。

罗氏还在开发名为gantenerumab大脑穿梭(brain shuttle)系统的融合蛋白。这种蛋白将gantenerumab与和转铁蛋白受体(TfR1)结合的抗体融合在一起,它可以通过与转铁蛋白受体结合,帮助gantenerumab跨越血脑屏障,进入中枢神经系统。1期药代动力学试验结果显示,这一系统能够将进入脑脊液的药物比例提高6-8倍。

▲Gantenerumab大脑穿梭技术(图片来源:罗氏官网)

在治疗阿尔茨海默病方面,罗氏还在开发两款靶向tau蛋白的单克隆抗体。其中与AC Immune公司联合开发的semorinemab在治疗轻中度阿尔茨海默病患者的2期临床试验LAURIET中,达到延缓认知水平下降的主要终点。

人pentraxin-2重组蛋白

罗氏在2019年斥资约13.9亿美元,收购了Promedior公司,并囊获了其主打在研疗法人pentraxin-2重组蛋白(rhPTX-2)。PTX-2是一种免疫调节蛋白,它能够特异性结合受损细胞和组织释放的分子,并且通过与单核细胞结合,促进它们分化为消除纤维化组织的巨噬细胞类型,而不是促进炎症反应和纤维化的巨噬细胞类型。

在治疗特发性肺纤维化(IPF)患者的2期临床试验中,它能够延缓患者的肺功能降低速度。这款在研疗法已经获得美国FDA授予的突破性疗法认定。目前正在3期临床试验中用于治疗特发性肺纤维化患者。

▲人pentraxin-2重组蛋白简介(图片来源:罗氏官网)

传染病领域



罗氏在传染病领域的一个研发重心是开发慢性乙肝的功能性治愈疗法。罗氏目前沿着4个不同的策略开发乙肝疗法,包括:乙肝病毒核心蛋白的别构调节剂,旨在干扰核衣壳的组装;Toll样受体7(TLR7)激动剂,旨在激活人体对病毒的先天免疫反应;与Dicerna联合开发的siRNA疗法,目的是抑制多种乙肝病毒基因的表达;靶向PD-L1的锁核酸寡核苷酸药物(locked nucleic acid oligonucleotide,LNA),它能够靶向递送到肝脏,降低肝细胞的PD-L1表达,从而抑制PD-1信号通路介导的T细胞免疫抑制信号。

▲罗氏治疗乙肝的4个不同研发方向(图片来源:罗氏官网)


罗氏认为,功能性治愈乙肝很可能需要不同疗法联用,为了更为有效地评估多种组合疗法的效果,该公司已经启动了组合疗法的适应性临床试验平台,能够有效地添加新治疗选择,去除无效的选择,发现功能性治愈乙肝的最佳组合疗法。

▲罗氏治疗乙肝的适应性临床试验平台设计(图片来源:罗氏官网)


罗氏制药的首席执行官Bill Anderson先生表示,在过去20年里,罗氏研发管线从最初专注于小分子和单克隆抗体药物的开发,向更为多样的治疗模式转变。该公司将进一步利用多种治疗模式驱动管线的发展,在减轻社会负担的同时,持续为患者造福。

图片来源:罗氏官网


罗氏医药日报告还涵盖了罗氏在眼科、抗击COVID-19等其它领域的研发进展,限于篇幅,本文不做一一详解,向药明康德微信号发送信息“罗氏”(如下图),即可获得下载链接,下载罗氏医药日报告PPT。


参考资料:

[1] Roche Pharma Day. Retrieved September 14, 2021, from https://www.roche.com/dam/jcr:178db2c0-31b1-4ad1-aaea-e7eff839bcf6/en/irp20210914.pdf

[2] Song et al., (2021). RTK-dependent inducible degradation of mutant PI3Kα drives GDC-0077 (Inavolisib) efficacy. bioRxiv, https://doi.org/10.1101/2021.05.12.442687


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