挤挤更健康?癌细胞的这项“特异功能”你知道吗?

小张聊科研 2022-05-14 13:53


癌细胞经常有多种手段逃避免疫细胞的追踪,近来在细胞和小鼠模型中的实验表明,癌细胞可以通过微小的孔洞抵抗程序性细胞死亡,并避免被肿瘤杀伤性免疫细胞检测到。


自1997年起,无数科学论文表明,随着肿瘤变大并更紧密地被包裹在密闭空间中,由此产生的压迫使肿瘤细胞更有可能转移,并表现出更强的生存能力和侵袭性。3 月 8 日,一项发表在 eLife 上的研究表明,在体外小鼠身上,一种称为“迁移受限的压缩力”(转移的癌细胞在挤压狭窄的血管时会经历这种压缩)可以刺激细胞中与存活相关的多种信号。

文章的作者Triantafyllos Stylianopoulos表示,“他们的结果对科学界很重要,由此可知我们需要考虑机械刺激对癌细胞的直接影响,不仅在原发部位,而且在转移时的所有过程,以便制定更好的治疗策略。





压缩力给癌细胞带来了优势



通常,转移对癌细胞有风险。虽然转移性癌症对临床医生来说比原发肿瘤更难治疗,但它们也更容易受到“失巢凋亡”的细胞死亡机制的影响。正常上皮或不具备转移性质的实体瘤细胞,从原位脱落进入血液后,就会引发这种细胞凋亡(当整合素蛋白破裂并从细胞中分离时触发)。

图:细胞凋亡示意图


迁移受限的“机械胁迫”可能对癌细胞造成高度致突变压力。事实上,之前的已有研究表明迁移受限会改变基因表达,并触发信号通路的变化。“有时癌细胞挣扎着穿过一个洞,细胞核破裂,然后……细胞核会重新形成。这会导致DNA损伤,并导致大量突变。”Ichim补充。eLife的论文指出,导致改变的原因是转移细胞的受限迁移过程,避免了失巢凋亡,使细胞更有可能存活。


研究人员迫使人类乳腺癌细胞通过仅 3 微米宽的通道,然后对其进行培养来模拟迁移的癌细胞在体内可能遇到的受限条件。研究小组对细胞进行了凋亡生物标记物染色,发现没有任何细胞的染色物质被激活,这表明挤压通道不会影响细胞的生存能力或增殖能力。当研究人员在癌细胞不与任何物质结合且仍易受细胞死亡机制影响的条件下测试形成集落的能力时,发现在迁移挑战后的最初几天,穿过狭窄通道的细胞表现优于对照组。尽管这种效果随着时间的推移而减弱,但这表明受压细胞确实更能抵抗失巢凋亡。同时,没有穿过通道的受压肿瘤细胞对失巢凋亡的抵抗力没有增加。

图:毛细血管示意图





压迫性肿瘤与迁移受限肿瘤的区别



为了寻找挤压细胞和未挤压细胞之间的差异,研究人员对对照组和实验性乳腺癌细胞的RNA进行了测序,并在通道移动细胞中发现了一个独特的转录谱,其中包括抑制凋亡的蛋白质上调。他们还进行了Western blot分析,结果显示,结果显示迁移受限的细胞显示出表观遗传性变化特别体现在组蛋白修饰上,这些变化减少了细胞核的硬度,增加了它们的运动性,并赋予它们对免疫反应更大的免疫力。


体外实验后,研究人员给免疫缺陷小鼠注射了对照细胞或迁移挑战后的细胞。六周后,染色的组织样本显示,实验组有更多的转移灶和不太健康的肺组织,这表明收缩的癌细胞更具攻击性,对失巢凋亡有抵抗力,因此更容易迁移到肺中并在肺中定居。


匹兹堡大学癌症生物工程师 Ioannis Zervantonakis 没有参与这项研究,他说“研究提供了重要的证据,证明体外攻击性行为也可以在体内转化。” “然而,这种小鼠模型有许多局限性,因为它不包括适应性免疫系统,只模拟了肿瘤细胞进入血液后的转移级联步骤。最终,这会是癌症生物力学领域的一个重大挑战——即开发更好的体内模型,详细研究转移级联每一步的转移进展。


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