生酮饮食,最时髦的饮食方式,还能预防癌症,我不允许你不知道!

小张聊科研 2022-05-15 13:06


结直肠癌(CRC)的发病率与特定的饮食模式有关,高糖以及高蛋白饮食和高血糖人群易患结直肠癌。相比之下,人们对预防或治疗肠道肿瘤发生的饮食知之甚少。尽管禁食和热量限制已在动物模型中有着显著的效果,但这些措施可能难以在人类中广泛实施,特别是在恶病质结直肠癌的患者中。因此,探索出新的饮食模式对于干预结直肠癌的发生以及发展有着重要的意义。这篇“β-Hydroxybutyrate suppresses colorectal cancer”文章是2022年5月发表在NATURE上的一篇关于结直肠癌的研究。其整套科研实验的流程也值得我们反复回味,话不多说,我们直接进入正题。



生酮饮食可预防结直肠癌

作者通过注射偶氮甲烷(AOM)和葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导结直肠癌小鼠模型,同时给这些小鼠给予不同的饮食模式,生酮饮食(摄取高比例脂肪、低比例碳水化合物、蛋白质和其他营养的饮食方式)就是其中之一。随着脂肪与碳水化合物的比例增加,肿瘤的数量和大小受到抑制,小鼠的生存期得到延长。这表明生酮饮食在抑制结直肠肿瘤的生长上存在着重要作用



β羟基丁酸抑制肠道肿瘤生长

那么生酮饮食对结直肠肿瘤发展的影响机制是什么呢?由于生酮饮食能够刺激肝脏产生酮体乙酰乙酸(AcAc)和β羟基丁酸(ΒHΒ),作者监测了在酮体乙酰乙酸或β羟基丁酸存在下培养的肠类器官,发现β羟基丁酸以浓度依赖性方式减少了类器官的大小,同时β羟基丁酸的这种作用也在肿瘤类器官中观察到。因此,作者推测β羟基丁酸可能是生酮饮食减少肠隐窝增殖和肿瘤生长的效应代谢物。通过口饲β羟基丁酸治疗结直肠癌小鼠,可以肿瘤负荷减少,同样的通过渗透微型泵将的方式给药也能起到同样的作用。这些结果表明β羟基丁酸具有强大的肿瘤抑制作用



β羟基丁酸通过Hopx抑制肿瘤生长

为了进一步研究β羟基丁酸介导的肿瘤抑制的机制,作者对β羟基丁酸处理的类器官进行了RNA测序,在β羟基丁酸上调的基因中,编码同源结构域的蛋白Hopx是一种推定的致瘤性负调节因子。为了进一步验证,作者将Hopx缺陷小鼠和野生型同窝小鼠的类器官暴露于β羟基丁酸下。虽然β羟基丁酸减少了野生型类器官的生长,但Hopx的缺陷类器官对β羟基丁酸处理具有抗性。而Hopx在类器官中的过表达足以减少野生型和肿瘤类器官的生长。接受生酮饮食的小鼠显示结肠组织中Hopx水平升高。为了确定生酮饮食和β羟基丁酸的肿瘤抑制作用是否需要Hopx表达,作者在Hopx缺陷小鼠和野生型同窝小鼠中诱导了结直肠癌。值得注意的是,虽然野生型组在生酮饮食喂养后肿瘤生长明显减少,但该饮食对缺乏Hopx的小鼠无效。



β羟基丁酸对Hopx的诱导需要Hcar2

对可能在β羟基丁酸下游起作用的候选基因进行了基于类器官的CRISPR筛选,Hcar2就包含其中,将Hcar2缺陷小鼠的类器官暴露于β羟基丁酸中,Hcar2缺乏阻止了β羟基丁酸诱导的Hopx上调,结果表明β羟基丁酸通过表面受体Hcar2诱导Hopx表达并抑制上皮生长


作者进一步探讨了β羟基丁酸-HOPX途径是否同样有效地抑制人肠上皮增殖,β羟基丁酸减少了健康供体和结直肠癌患者中类器官的生长,证明了β羟基丁酸对肿瘤类器官介导的抑制作用。作者收集了41名结直肠癌患者的血清,并测量了他们的β羟基丁酸水平,在上皮亚群中,β羟基丁酸水平与HOPX表达呈正相关,与细胞周期进程呈负相关。这些数据共同表明β羟基丁酸可以提高HOPX水平并拮抗人肠上皮细胞的增殖。



β羟基丁酸-Hcar2-Hopx信号轴的意义

β羟基丁酸-Hcar2-Hopx信号轴减缓肠道肿瘤生长,扩展了与预防CRC相关的饮食模式本研究提出了一种可能性,即通过根据特定酶的表达调整膳食常量营养素组成以适应肿瘤类型,可以实现癌症预防和治疗的最佳结果。


文章到此就结束了,通读整篇文章,给小编的感受就是作者实验的严谨性,能够抽丝剥茧般的,通过一个简单的现象来构建出一个稳定的模型,进一步通过目的基因的敲除验证其功能,在动物身上有着不错的效果,最终转化到临床上也具有着很高的价值,这篇文章也为我们研究的小伙伴们提供了一个很好的思路。


参考文献:

Thaiss CA, Levy M. β-Hydroxybutyrate suppresses colorectal cancer. Nature. 2022 May;605(7908):160-165.


注:本推文未经许可禁止转载。

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