雾竞佳泽”,大有可为——奥佳泽®雾化靶向治疗局部肺部感染的突出潜力

重症医学 2022-06-24 00:00

呼吸机相关性肺炎(VAP)具有较高的死亡率且会导致医疗成本增加,由于广泛耐药革兰阴性菌包括肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌的出现,相应的治疗方案变得极其有限。目前临床迫切需要新兴的治疗策略替代传统的方案,以提高疗效。

多黏菌素E甲磺酸钠(CMS),作为黏菌素(Colistin)的前药,被认为是对碳青霉烯耐药病原体有抗菌活性的最后一道防线,也是在很多情况下治疗碳青霉烯耐药的铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌感染时,唯一可用的药物。

考虑到静脉注射CMS后在肺泡上皮衬液(ELF)的黏菌素浓度有限,临床对CMS雾化治疗广泛耐药革兰阴性菌引起的VAP越来越感兴趣,与静脉给药相比,CMS雾化的优点是无需跨过肺泡毛细血管屏障,直接将药物输送至小气道和肺泡,提高ELF黏菌素浓度,也降低全身给药毒性。

Aikaterini Gkoufa团队开展了一项CMS使用振动筛孔雾化器(剂量:300万IU,500万IU)对由XDR-GNB引起的VAP雾化后的肺部和全身药代动力学的研究,该研究在《Int J Antimicrob Agents》上发表。

01 研究设计

A组:静脉联合雾化给药:首次负荷剂量900万IU,12h后给予维持剂量450万IU,q12h,输注时间30min;雾化剂量300万IU,雾化时间30min;

B组:单独雾化给药:雾化剂量300万IU/次,雾化时间30min(既往未接受过静脉注射治疗);

C组:单独雾化给药:雾化剂量500万IU/次,雾化时间45min(既往未接受过静脉注射治疗)。

02 研究结果

PK结果

三组分别静脉联合雾化、单独雾化300万IU和单独雾化500万IU给药后,CMS和Colistin在肺泡上皮衬液(ELF)的浓度均显著高于血浆内(PLS)浓度(比血浆中的MIC高100-600倍;比分离病原体的MIC中值高100倍以上;黏菌素的游离ELF浓度约为MIC中值的1-10倍),表明CMS具有与肺生物分子(如表面活性剂)相互作用的潜力。

与雾化组相比,如果仅静脉注射CMS,ELF中形成的黏菌素浓度预计要低得多(>10倍);当CMS静脉注射联合雾化给药时,雾化给药对血浆浓度的贡献并不显著(图c,d),CMS静脉注射对ELF形成的黏菌素浓度的贡献也并不显著(图e),并且该结果与在大型动物模型和其他类似研究中的PK数据平行。

总体来说,CMS单药雾化治疗后,平均血浆浓度<1mg/L,300万IU和500万IU雾化24小时后,ELF预测谷浓度分别为120.4mg/L和200.7mg/L,CMS雾化后ELF浓度较高(持续高于MIC)。

安全性结果

根据研究,300万IU和500万IU雾化给药后24h内血浆内药物浓度低于肾毒性相关浓度(<1mg/ml VS 2mg/ml),这表明CMS雾化后的全身暴露量少,降低了全身毒性的风险,这与一项药代动力学研究一致,并且在该研究中,接受CMS雾化治疗的患者没有出现肾毒性相关报道。


需要强调的是,急性肾功能衰竭的发生与血浆内平均稳态浓度有关,这也突出显示了利用雾化局部靶向治疗肺部感染的巨大潜力。

03 总结

雾化给药后,ELF中形成的黏菌素浓度较高(持续高于MIC),CMS在肺内转化为黏菌素和形成的黏菌素从肺转移到血浆内的速率也更快,突出表现了CMS雾化靶向治疗局部肺部感染的治疗潜力 ;


雾化给药后,血浆内形成的黏菌素浓度(<1mg/ml)远低于与肾毒性相关的浓度(2mg/ml),CMS雾化给药的全身毒性更小,用药更安全;


静脉注射和雾化联合给药对ELF中预测形成的黏菌素浓度影响最小,CMS静脉用药不影响雾化用药在肺部的药物浓度,肺部雾化剂量一般不需要改变,且剂量在说明书允许范围内应尽量更高以达到更好的治疗效果。

原文链接:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35405269/

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