马德成:自建厂房还是交给CDMO,不一定要非此即彼

医药魔方 2022-06-24 07:34

有人说,国人对建厂始终有种莫名情结。在资本市场行情火热的时候,似乎国内每一家创新药企业,都倾向于自建工厂的模式,尤其是通过18A在港交所上市的企业,绝大部分会将一部分募集资金用于生产基地的建设或扩建。而随着资本市场热度下降,创新药企里的现金储备有限,产品管线离上市还有一段时间,建厂还是当下最好的选择吗?

另一方面,那些曾经以“厂大业大”优势的传统药企,通过转型做CRO,或者是搭建CDMO平台,试图将过剩的产能“释放”出来。到底是自己建厂或是外包给CDMO?马德成博士是制剂领域的一位“老兵”,他曾在跨国大药厂默沙东工作22年,今年年初“逆行”来到苏州创业。以下是他对制剂CDMO发展趋势的些许考虑。

晶云星空CEO 马德成博士


双城奔跑,“逆行”创业


医药魔方:是因为什么样的契机,让您选择了医药这个行业?

马德成:这是一个阴差阳错,但又比较理想的选择。我本科就读于清华大学高分子材料和化工专业,在美国Tufts大学硕士也是化工专业。当时同学们毕业后的职业选择基本都是传统化工行业。

1999年硕士毕业时,当时互联网公司正值蓬勃发展时期,加之Tufts大学校址在波士顿,我和许多人一样跃跃欲试“互联网浪潮”,在导师近乎“愤怒”的眼光中放弃了继续读博士的计划,投入到求职大潮,主要关注化工或者计算机领域的工作机会。

论文答辩前,我收到了位于费城附近的默沙东(美国默克)公司的面试邀请。后来在一次Tufts中国学生聚餐中,一位化学系同学得知我收到默沙东的面试邀请后,非常兴奋。他详细介绍了默沙东等大型制药公司的情况,以及他们对化工的需求。这次谈话最终使我下定决心,离开波士顿,正式开启了我制药行业的征程

医药魔方:那您在默沙东主要做哪方面的工作?离开跨国药企出来创业的考虑是?

马德成:在默沙东进行分析化学研发的工作过程中,很清楚地认识到自己对制剂工作的强烈热爱。通过继续学习获得了Lehigh大学博士学位,2008年初转到制剂研发部,完成了人生的一大目标。

2021年DIA会议间隙,我和老朋友陈敏华博士小聚。他邀请我一起打造一个口服固体制剂CDMO。这是我多年以来的梦想,我终于可以按照自己的理想去组建团队,打造一个全新的公司,给更多创新药企业带来更好的服务。

于是我毅然离开了奋斗22年的默沙东,来到苏州这片创新生物制药的热土,和我的伙伴们一起踏上创业的征程。

医药魔方:您居住在上海,工作在苏州;现实中更多倾向于居住在苏州,到上海工作。您选择工作路线上的“逆行”,是出于怎样的考虑?

马德成:如果我是个打工人,家人都在上海的话,我肯定首选在上海。但我作为一名创业者,就要站在公司的战略大局观出发。从商业角度判断,把CDMO建在苏州是最好的选择。

公司大方向定了,就是解决家庭问题,因为孩子还小,还在上海上学,无法全家搬到苏州。跟家人沟通后,他们很理解也很支持我的做法。幸运的是苏州离上海很近,可以做到每周通勤,我也可以利用周末的时间多陪陪孩子。

医药魔方:为何认为把CDMO建在苏州是最好的选择?

马德成:作为创新药制剂的CDMO,最重要的是离客户更近,以达到更紧密的交流,同时我们面向的是全球的创新药企业,对进出口和交通的便利有一定的要求。我们还要考虑到人才的分布,城市的吸引力,地方政府的支持力度,还有运营成本等

中国的创新药企业很多在上海和苏州,因此这两个地方就成为我们的首选。最终我们选择苏州除了考虑以上的因素外,和我们的母公司晶云药物同在苏州以充分利用一体化平台的优势,成为了决定性的因素。

医药魔方:若“后浪们”也想和您一样,既能够去大公司积淀和学习,又能走出舒适区进行创业,需要克服哪些挑战?您的驱动力主要来自于哪些因素?

马德成:我深信长江后浪推前浪,一代更比一代强。在科技飞速进步的时代,年轻人必须时刻保持创新和开拓的精神,目标设定不仅仅是达到前辈的成就,而是要超越,既超越前辈,又要超越自己,鞭策自己不断进步。想不想超越?如何去超越,个人感受主要挑战是心态

以我做了近20年的制剂为例。制剂科学是一门交叉学科,除了科学性,还需要一部分艺术性。想要在这个领域有所建树,必须要有10年以上的沉淀,经手10个以上的项目,同时需要不断的探寻新的技术,全身心投入到这个领域的科技发展浪潮中。所以我们的心态必须沉稳,脚踏实地不受各种诱惑,不要被各种“前沿”所捆绑,如果匆忙投身于当下的各个热门领域,即使站在浪潮的前端,也终究无法成为某一个领域的大咖。

我对事业的驱动力来源于对科学和工程技术的热爱,以及制药人对社会的情怀。我们的核心价值观第一个提到的就是“患者为先”,研发和生产出高质量的药品,满足患者的各种用药需求,就是激励我们不断前进创新的驱动力。


在技术革新中持续进化


医药魔方:您刚刚提到制剂背后的科学需要长期积淀。在老百姓眼里“口服制剂”不过是“压片”成型,经过几十年发展技术已经很成熟,壁垒较小。是这样的吗?

马德成:这种理解是比较片面的。不同制剂开发背后,涉及到多种不同交叉科学。以口服制剂为例,因为从90年代末至今,至少经历了三次技术革新。

第一次技术革新是干法制粒工艺的出现。传统湿法制粒就像包饺子一样,需要将材料和水一定比例融合,形成“饺子馅”。一旦制粒之后,颗粒必须进行干燥方可使用。而干法制粒工艺是个半连续的过程,不需要干燥,且工艺简单便捷。当时的干法制粒工艺存在一个挑战,需要对材料进行两次施压,可能会导致材料的压迫性能降低。随着美国冲压模拟技术的应用,我们能够准确预测材料压迫性能后,干法制粒工艺适用范围越来越广,逐渐取代了湿法制粒工艺,作为常规制剂的主要方法。

第二次技术革新是解决难溶药物的增溶技术的发展。从2000年中期开始,发现新药开发管线项目中有很多难溶分子。为解决这个问题,制药界引进了化工及食品领域技术,比如用于食品行业的喷雾干燥技术和化工领域的热熔挤出技术,可以与活性物形成无定形固体分散体,起到很好的增溶效果。于是以喷雾干燥和热熔挤出为核心的难溶药物制剂技术迅速兴起,但随之面临的挑战也比较多,比如在处方筛选,工艺控制和放大等方面都存在一定的挑战。

第三次技术革新是以连续生产和3D打印为代表的新兴技术崛起。尤其是连续生产的出现对制剂工艺研发是思想上的一次变革,也是未来的生产趋势。连续生产可以做到将同一套设备完全适配于小试、中试到GMP生产等多种场景,人员远程操作,质量控制很好,产出无上限。但由于连续生产的设备成本较高,投资较大,所以目前只有一些大型制药企业在此上面投产。

3D打印技术打印速度虽然较慢,但作用机制非常灵活,既可以提供个性化治疗,根据每个病人的情况设计不同的药,又可以把不同的药片打印整合在一个药片上,真正实现定制化治疗。3D打印技术虽然受限于工业化规模,尚未普及,但在未来绝对是一个潮流,有非常大的前景。

医药魔方:在上述三次大的技术革新背景下,您并未从最新技术切入,是如何考虑的?

马德成:创新药的制剂思路与仿制药不同,如何用最朴实的做法,最简单的配方,最扎实的工艺,以最快的速度做出最好的产品,并推向市场,是做创新药制剂重点考虑的。

我现在是晶云药物子公司晶云星空的CEO。晶云药物是做小分子药物晶型研究和材料表征等业务出身并深耕十年,以服务小分子创新药公司为主,我们的技术优势与母公司发展一脉相承,以口服固体制剂为主。有别于传统的CDMO,我们致力于成为制剂行业的专家。

医药魔方:今年也有很多传统药企披露研发团队缩员,并转型做CRO,或者是搭建CDMO平台。您是怎么看待国内药企未来的研发趋势走向的?

马德成:一个公司的发展战略,是由其固有的历史,并受其能力,资本和市场等决定的。传统药企往创新药或者CDMO的转型可以看做是一种自我调整,来适应自身发展的战略。

与甲方的制药企业相比,CDMO作为乙方,有其固有的发展规律,如果想在这个制剂行业立足,应该具备以下条件:一是强大的技术核心团队,拥有丰富的制剂开发经验,为行业提供高质量的产品;二是有高效的管理和运行体系,高效完成项目;三是有充分的投资保障,可以配备一流的生产设备和仪器,建造符合中美欧的GMP厂房。


自建厂房还是交给CDMO?


医药魔方:如果没有这波资本寒冬,可能会有更多Biotech想朝着自建厂房的Biopharma发展,包括现在还有一些企业在犹豫,到底是自己建厂或是外包给CDMO,这两个选择之间是否有个比较好的分界

马德成:其实不存在分界点,这完全取决于创新药企业的需求和导向。以我们的过去体会,很多创新药企业在建厂的时候会有很多的考量因素,比如是否有当地政府扶持,投资人的倾向,对项目的风险点分析以及企业的战略发展方向等。

作为制剂CDMO的乙方,首先是要尊重客户选择,并基于其选择为其提供从临床直至商业化的服务或者解决方案。如果Biotech后续打算建厂,应积极配合做相应的技术转移;如果是通过license in产品,可以帮助他们做技术转移以及放大,或提些改进意见。围绕客户需求设计和建设灵活度很高的CDMO是适应新时期创新药企业发展的一种趋势。

如果仅仅是从技术上讲,我个人比较倾向外包给CDMO。我们讲专业的人做专业的事,这一点在口服制剂领域尤为重要。Biotech自建厂房不仅需要大量的资金投入,而且需要招募很多的专项人才,包括制剂和分析研发、GMP生产、设备管理、公用工程、包括HVAC、纯化水、废水处理、仓库管理、质量控制、EHS等,组建这样的团队,对Biotech来说挑战非常大。再者,GMP的运营成本很高,尤其是产能不足时,会常常“空转”烧钱,因此CDMO应运而生。

医药魔方:很多人说选择一家CDMO主要看质量、速度和性价比。您觉得应该如何来平衡这三点标准?

马德成:质量是通过扎实的技术能力,完善的质量体系,和高效严格的运营来实现的,三者缺一不可。以我们公司为例,我们管理层始终坚信,速度的核心不仅仅是努力工作,而是基于“Molecule-Material-Medicine”的核心科学理念,对制剂的深入理解和先进的科学和工程学的方法,如对剂型,配方和工艺的正确设计,数学,热力学模型的设计和应用,工艺放大的系统性研究和控制等。

少走弯路就是节省时间。性价比一是取决于定价和市场定位,再者是做事情效率和高效的成本控制。CDMO不应该拼的是价格,而应该是服务,即在客户付出相似的价格下,谁提供高质量和高效的服务,谁的性价比就最好。所以说性价比可以看作质量和速度的结合。

医药魔方:能否结合实践,分享您进行团队期望值管理的案例?

马德成:举例来讲,我们为实验室和GMP车间制定了详细的期望值,包括每一个milestone的时间点和预算等。我们一般通过双周的例会来跟踪项目的进展和亟待解决的问题。但在建设装修过程中我们遇到了疫情,影响了装修进度,出现了进口设备清关的问题。期望的时间点需要推迟直接影响客户项目。

我们发动了所有的骨干力量,寻求集团工程部和政府部门的支持,和施工方密切合作,把工期的延误降低到最低,争分夺秒地把时间抢了回来。目前我们的研发实验室及中试车间已正式投入使用;第一个GMP生产车间也将在10月底正式投入使用,到时候就可以支持从0.5到100kg的临床试验和小规模商业化制剂生产规模。

医药魔方:越来越多创新药企走出国门国际化,您觉得作为乙方的CRO/CDMO有必要跟上步伐吗?在国际化这块有何建议?

马德成:个人认为很有必要。无论是从公司定位,组织发展,还是技术发展趋势或是质量体系角度,都需要用以高标准支持中国及全球创新药企的国际化;尤其是我们的临床供应业务,必须要走出国门

因为很多创新药企业都有“中美双报”的需求,如果CRO/CDMO不提前布局“出海”,将无法通过苏州或者上海的仓库来支持国际多中心的大型临床试验。我们已经在美国和加拿大布局,美国新泽西有处方前研究的CRO实验室,加拿大多伦多有Candoo的制剂开发分部;目前正在探究未来1-2年在美国建立仓库的可行性,从战略上提前布局。

实现了地理位置的国际化,就要解决如何吸引国际化人才的问题。由于国内创新药发展起步晚,人才需求旺盛,尤其是CDMO领域的创新药制剂高端人才竞争非常激烈。如何以灵活的方式,如顾问、半职、或全职在美国等工作形式来吸引优秀人才的加入,也是很多同行都在积极探索的“引才”方向。另外,受疫情影响,国际往来异常艰难。我们可以充分利用网络会议,尽可能缩小海内外的距离感,充分发挥这些高端人才的大脑,与本土团队的执行力完美契合。

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