2022最热医药话题:阿尔茨海默症研究造假,影响有多大?

健识局 2022-08-06 20:48


7月8日,日本前首相安倍晋三遇刺身亡。消息传到国内,一位在读硕士 “哭诉”:我的硕士论文是《论安倍准备再次上台的中日关系走向》,怎么办?


这虽被传成笑谈,但现实和科研之间完全颠倒的情况,却真的在医药圈发生了。


7月22日,世界权威学术期刊之一的《科学》杂志放出大料:经过6个月的调查,他们发现名为《A specific amyloid-b protein assembly in the brain impairs memory》的论文涉嫌学术不端,论文中对结论具有验证作用的70多张照片有被篡改的痕迹


一石激起千层浪!


要知道,这篇发表于2006年的论文,被视为阿尔茨海默症研究的“开山之作”,据称印证了阿尔茨海默症“β淀粉样蛋白(Aβ)致病假说”。16年来,有不少研究者将这一假说视作理论依据,在此基础上进行后续探究。


2006年之后,世界几大制药巨头阿尔兹海默症药物的开发,也都基于“β淀粉样蛋白(Aβ)致病假说”。


上述这篇论文被引用了2300多次,如今《科学》杂志却告诉世人:论文造假了


通过对产业、临床多路专家的访谈,健识局发现,《科学》杂志所称的“论文造假”并不那么简单,跨国药企也不是那么好骗的。


科学家为做空股票才打假


《科学》杂志怎么会突然查到2006年的一篇论文?这还要从1年前说起。


2021年6月,渤健的Aduhelm获得加速审评程序上市,成为近20年来唯一一款用于治疗阿尔茨海默症的新药。这款药物上市前,FDA审评委员会的专家大多数反对它上市。因为科学家们觉得:这款药根本不管用。


这正是一款针对Aβ的药物,渤健认为把β淀粉样蛋白去除掉,就能治疗阿尔兹海默症。这款药上市后,市场反响的确很差,而且发生了患者死亡的事故。这使得学界有了一种观点:Aβ靶点可能根本就是假的


偏偏这时候,有一家叫Cassava Sciences(木薯科学)的公司跳了出来,引起了资本的注意。


木薯科学成立于1998年,一直在做神经系统疾病药物的开发,2019年上市后股价一直平平无奇。但木薯科学有一款在研药物Simufilam,正是针对Aβ靶点的


2021年7月26日,木薯科学在阿尔茨海默病协会国际会议上公布了Simufilam的2b期临床试验的优异结果。在那段时间前后,木薯科学的股价直线飙升,从最低7美元涨至最高146.16美元。



渤健失败了,为什么木薯科学能成功?这么高的股价到底合理不合理?


有个叫David Bredt的人对此产生了严重怀疑。他曾先后在礼来和强生从事阿尔茨海默症药物的开发工作,都没能做成。


2021年David转身做了风险投资,就觉得木薯科学的药可能是忽悠,于是他拉着自己的发小:康奈尔大学医学院的教授Geoffrey Pitt,决定做空木薯科学的股票。


他们先联系了美国Labaton Sucharow律师所,希望找到木薯科学造假的证据。这家律师事务所是专门做美股欺诈索赔业务的,曾代表中小股东向瑞幸咖啡和爱奇艺提出了索赔案。


接到两位学者的诉求后,律所找到了范德堡大学的神经学家Matthew Schrag。这位科学家公开批评过渤健的阿尔兹海默病药物,属于“不信”的那一派。为了批判木薯科学,他调查了2006年发表的关于Aβ靶点的论文,发现了论文造假的证据,并引发了一连串“多米诺骨牌”式的反应。


David和Geoffrey的做空成功了。


至截稿时,木薯科学的股价跌到了17.5美元,与年初相比跌去近60%,而且正在接受美国的刑事调查。


压倒舆论的最后一根稻草


发生在大洋彼岸的一起欺诈案件,传到国内,风格就有点变了。


“论文造假,导致全球16年的研究付之东流”,这是国内不少媒体对此事的总结。仿佛过去十几年,全球药企在阿尔兹海默症上的研发都被这篇假论文误导了。


健识局寻访了多位在阿尔茨海默症领域有研究的学者,他们都表示:在该事件爆出之前,2006年的这篇论文并未受到业界重视。


一位业内新药研发者提到:“研究Aβ蛋白的论文数不胜数,那篇论文并没有什么特别之处。”


“Aβ假说”早在20世纪初就已经提出了。1906年,一位德国医生解剖了一名老年痴呆患者的大脑,发现了沉积的斑块。这位医生名叫艾洛斯·阿尔茨海默,这种病也就以医生的名字命名了。


直到1984年,学界才确定:这些斑块的主要组成部分是β淀粉样蛋白。


从那时起,“Aβ导致阿尔兹海默病”就成为科学界想证明的方向,在具体研究中,Aβ假说又分出不少分支。


此次被指造假的论文,研究方向是Aβ*56。这在Aβ众多研究分支中不算主流,目前比较主流的方向是Aβ*42和Aβ*40。


中国老年保健协会阿尔茨海默病分会制定的《阿尔茨海默症诊疗循证指南》中,关于Aβ假说只有Aβ*42和Aβ*40的淀粉样蛋白亚型被写进了指南。


在多位业内人看来,2006年这篇论文只能算是Aβ领域的基础性研究文章,并非是基石性论文。Aβ假说并不是建立在这篇论文之上


另一科研工作者告诉健识局:“学术界这种造假打假的事件一抓一大把,即便名校也有学术不端的案例。”眼下在阿尔茨海默症研究领域,虽然不少研究者都质疑Aβ这个方向,至今还没有人能切实证明这一点


不过,阴谋论总比科学真相更容易让普通人接受。自从7月末“论文造假”事件被爆出后,相关话题已经多次登上微博热搜。


人们的质疑也有道理。毕竟近30年来,国内外针对Aβ靶点开发的阿尔茨海默症新药项目数不胜数,成功的却屈指可数。就在8月4日,FDA刚拒绝了阿卡迪亚的pimavanserin治疗阿尔兹海默症的新适应症。


在这之前,折在阿尔兹海默症上的巨头不甚枚举:


  //  

2012年,辉瑞与强生合作开发的Aβ单抗BapineuzumabⅢ期临床失败,试验暂停;

2014年,罗氏宣布其Aβ单抗crenezumab治疗中轻度阿尔茨海默症的Ⅱ期临床研究失败;

2016年11月,礼来宣布了其Aβ单抗Solanezumab未达到预期的理想效果;

2018年1月,辉瑞官宣将停止阿尔茨海默症和帕金森治疗药物的研发;

2019年,罗氏终止crenezumab治疗早期阿尔茨海默症的两项Ⅲ期临床;

今年6月,罗氏再度宣布这款药预防阿尔茨海默症的II期临床未达到主要研究终点……


2019年12月,《神经病学》上的一篇论文提到:Aβ可能不是疾病诱因,而是疾病发展的一种结果。也就是说,患了阿尔茨海默症才导致Aβ的沉积。


这可能是Aβ靶点做不出药的真相。


图源 网络


上述新药研发者介绍:“还有一些研究者证明,Aβ蛋白的出现,其实是保护大脑的。一些研究观察到,有的人脑内出现Aβ沉积,但其实际认知能力却很好。”


Aβ路线总是行不通的时候,业内开始质疑这个假说。


研发现状:在争议中前进


一个非常专业的学术话题,却引发了社会的热议,这恐怕是2022年科学界的最大话题之一。


热议的背后,其实反映了一大批“困在时间里”的老人和家庭共同的心声:研究了100多年,为什么科学家还没有搞清楚阿尔兹海默症的真正原因?



目前,全球治疗阿尔茨海默症的药物主要有5款,其中4种是胆碱酯酶抑制剂:加兰他敏、利斯的明、他克林、多奈哌齐,还有1款是受体拮抗剂美金刚。这些药物都只能改善患者的临床症状,并不能从根本上解决问题。


除了Aβ假说,阿尔茨海默症成因还有很多其他假说,Tau蛋白假说、神经炎症假说、金属离子紊乱假说等。因为无法确证病因,这些假说没能被证实,也没法被证伪,科研上的任何进展都伴随着争议。


渤健的Aduhelm在2021年6月美国上市后,美国学术圈“骂声一片”。2022年4月,欧洲人用药委员会顶不住压力,公开质疑Aduhelm的临床疗效数据,渤健不得不撤回该药在欧洲的上市申请。


FDA批准,欧盟不批,这在全球医药行业是不多见的现象。


中国原创的阿尔茨海默症新药GV-971也一度身处舆论漩涡之中。今年年初,因受疫情影响和融资未能到位,GV-971停止了国际多中心Ⅲ期临床,科学家饶毅4次发文质疑该药。目前GV-971正在如期开展上市后的重点监测研究。


不过,人类一直没有停止攻克阿尔茨海默症的探索。


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2021年3月,恒瑞医药在研的SHR-1707获药监局批准开展临床,用于治疗阿尔茨海默症;

今年2月,罗氏计划开展gantenerumab在治疗阿尔茨海默症早期阶段的Ⅲ期临床试验;

4月,绿叶制药用于治疗轻、中度阿尔茨海默症的LY03013的上市申请获国家药审中心受理;

7月,渤健和卫材宣布其合作研发的用于治疗阿尔茨海默症的Lecanemab的上市申请获得FDA得优先评审资格……


科学的道路没有尽头,从某个层面而言,任何一个积极探索都是有意义、有价值的


撰稿|烟酰胺

编辑|江芸 贾亭

运营|颓唐客

图源|视觉中国



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