中国的科学项目,是谁故意把它“秘密化”的?为什么?

饶议科学 2022-09-23 09:11

9月20日,国际顶尖《科学》周刊发表文章,介绍中国脑计划。

其中,《科学》联系脑计划的牵头人蒲慕明,询问经费给哪些单位、给了多少,蒲慕明拒绝回答。问科技部,科技部拒绝回答。《科学》指出,没有地方可以找到信息。

近几十年来,特别是近二十年来,中国民用的科技经费,都是公开的。

为什么突然出现一个国家没有标明保密、不涉及军事,而是普通的不能再普通的民用科研经费,对基本事实,对一般属于政府信息公开内容的事实,进行对于国家完全不必要的保密,甚至讳莫如深?

任何成人都懂,总不能说单位用钱创世界历史记录?

而一个在国外工作四十多年的科学家,一个经常用中文教育中国科学青年的人,一个经常接受《科学》采访的人,一个用英文在外国学术刊物专门介绍中国脑计划的人,一旦问到管理,就哑口无言,为什么?

一个教育青年要有批判性的科学家,等到被批评后,拒绝承认错误,为什么?

如果是正确,就应该理直气壮;如果错了,不用躲闪,而应该改正错误。纵观全世界,哪有正正经经的科学家,面临对于底线的批评,缩头的?

《科学》的新闻还说看样子中国脑计划做了灵长类基因修饰,《科学》的记者和美国麻省理工学院的Robert Desimone都对此持肯定态度。但这是错误的。第一,《科学》举例的蒲慕明以前发表的剔除猴脑的Bmal1基因,我在2019年就批评是选题错误(附件),原因是蒲慕明不懂遗传学,不懂医学,不懂分子生物学,不懂得如何选基因才能在猴制造对人有意义的疾病模型,所以选题错误。第二,Desimone本人参与在中国做的猴的所谓疾病模式,虽然在Nature发表,其实也没有意义。事实上,他们两种猴模型,不仅其他人没有多大兴趣用,就是他们自己,也不一定还在积极用。第三,我在脑计划专家组,神经所主持基因修饰的研究员提议时,我也当场批评了他。因为显然有很多选择是错误的。他也是不懂遗传学、不懂医学,在分子生物学是二百五。但蒲慕明主持评审,也是不让多批评就走过场。

我支持中国脑计划终身问责制,牵头人应该负责。


科学报道:

https://www.science.org/content/article/china-bets-big-brain-research-massive-cash-infusion-and-openness-monkey-studies


1月25日,中科院神经科学研究所敲除猴的生物节律基因Bmal1

1月26日,饶毅教授在其个人微信公众号饶议科学发表题为《一声叹息》的文章,称神经所这项生物节律紊乱克隆猴”是一个既不重要、也无趣的研究“。

以下为《一声叹息》的原文内容。

1月25日被同一科学新闻所轰炸,从新华社、人民日报到一般微信公号。

科学可以是新闻,而且应该是新闻的一部分。

好的科学,让人们知道科学的进展,有时可以振奋人心,特别是在世界充斥各种问题的时候。有趣的科学,可以激发好奇,特别是在青少年逐渐远离科学的时代。

但是,并非所有科学进展都值得新闻报道:不重要的,无趣的,就不应该特别推。

1月25日中文新闻热点是中国科学院神经科学研究所(“神经所”)制造了Bmal1基因剔除的克隆猴(以下简称“Bmal1猴”)。

这是一个既不重要、也无趣的研究。

神经所成立于1999年,我曾从旁参与过一些工作,当年是科学院改革的先锋和典型。在它成立至今20周年,有成绩,有缺点。

近年神经所做出了克隆猴,是不是一个重大的科学上的技术突破?有待时间和国际科学界来检验。神经所显然将之作为重大成就推崇,可以商榷,但不一定错。

而25号的新闻是克隆猴的应用之一,无论克隆猴是否好,宣传这一具体应用,引起很多生物学家的质疑。

质疑之一是文章发表的刊物,NSR(国家科学评论。它是中国主办的英文杂志,一般发表综述为主,原创论文较少,至少一般读者这样认为。我是其编委,也以为是综述杂志。NSR的主要负责人之一为蒲慕明教授。NSR刊发这篇论文有程序,应该是有其他人(例如生物部分负责人吴仲仪)负责审核和决定稿件的。NSR今天还不是举世闻名的杂志,发这篇文章应该不是给文章开后门,也可以说既然文章后来引人瞩目(特别是国内华人的目),文章对于杂志也有一些帮助。NSR发表这篇文章,应该没有问题。但是猴的研究一般竞争很少,而克隆基因剔除猴的研究应该是没有竞争,是否需要在自己主持的杂志发表、或就是时间长一点也选择在其他刊物发表,恐怕一般人会选后者。

质疑之二是课题的意义。Bmal1猴的是原始论文,主要作者为神经所的研究院张洪钧(Hung-Chun Chang)、孙强等。蒲慕明教授也是作者之一。

这篇文章已经的问题是昼夜节律,俗称生物钟。生物钟的分子机理研究,一般认为始于1971年的果蝇研究,迄今近48年。其核心突破基本来自果蝇,少数来自老鼠,也有人类基因研究。已经清楚,从果蝇到人类,是相同的分子机理,同一套基因、同一样原理,运行生物钟。其中与生物钟相关的绝大部分基因也一样。这一研究已经获得2017年的诺贝尔奖,我在2017年诺奖宣布前一天完成对这一工作的历史回顾,宣布的五分钟内在《知识分子》微信公号发出。我自己从二十年前开始,间或讲生物钟的课。

生物钟还有悬而未决的问题。我国科学家如苏州的徐璎、北京生命科学研究所的张二荃等,不仅在国外期间在生物钟方面做出了重要工作,是我的介绍文章里面大量国外科学家中少数几位华人科学家,而且他们和其他一些科学家回国后,还在相关问题上孜孜不倦,继续推进。

Bmal1基因,在生物钟的基因中,没有特别。果蝇的相应基因名称为Cycle,是二十年前,也就是1998年,被美国科学家发现参与生物钟 (Rutila et al., 1998)。

老鼠Bmal1基因的剔除及其生物钟表型,也在2000年就已经发表(Bunger et al. 2000)。

Bmal1基因剔除后,除了有生物钟的变化,还有其他变化,也在老鼠就知道(Kondratov, 2006; Marcheva et al., 2010),包括是否影响糖尿病、长寿,等等有趣问题。

在20年前有果蝇、18年前有老鼠的情况下,再做猴的基因剔除,得到生物钟同样的表型,恐怕就很难被认为有必要。当然是可以发论文的,但很难说有很大的意义。

研究猴的Bmal1能够带来什么?有多大意义?当然需要与过去的研究相比较。Bmal1对生物钟的作用,已经不需要再用猴验证了,对于生物钟的分子机理不会带来任何进展,因为Bmal1的基因在人里面都有,而已经有多个生物钟的基因从果蝇、老鼠到人都已经发现是同样作用(如Per基因)。如果生物钟在人里面不清楚,只在果蝇和鼠里面知道,那么上升到猴,也是一种进步。但是不仅果蝇和鼠知道,人也知道生物钟,而且与果蝇和鼠是保守的,这时猴在基础的原理研究上,意义就不大。

那么,能够推动应用?有人提出,这样的模型可以用于验证或筛选药物。一般的药物,都是在老鼠模型就可以,不用猴模型验证。只有在老鼠模型不存在的情况下,非要用猴才行,这时才要求需要用猴验证。而生物钟或者睡眠显然老鼠模型很好,没有必要用猴模型,各个药监机构也不会提出这种要求。而如果一定要用猴,那么,首先应该是用正常猴,而不是突变了特定基因的猴。用突变了Bmal1的猴验证药物,那是专门给这种猴进行个体化医疗。如果有很多病人是缺乏这一基因,那么是病人的模型,如果迄今没有发现几个这样的病人,那么就真像是专门给这几个猴做药了。这几个猴也不能用来筛选药物。实际上,猴不适合用于筛选药物。因为筛选药物的意义在于筛选很多药物/化学物,几万、几十万、几百万。用细胞或小动物筛选,原因是其体积小,需要用药量小,而用体积大很多的猴,那么用药量增加几十倍、上百倍。一个药的量增加,那么就不能大量合成很多种药。所以用药量增加的同时是减少用药种类,这是筛选的矛盾。猴的体积太大,难以大量合成很多药,所以常规不用猴来筛选药物的候选分子。

Bmal1基因剔除的克隆猴,还有焦虑、抑郁、甚至“精神分裂症”样的表现,是否就可以作为后面这些疾病的模型。恐怕大可商榷。因为,如果人里面没有Bmal1带来的这些疾病,那么就不是人类疾病的模型,或者说不是研究人员可以依赖的模型。“精神分裂症”在动物是非常难以诊断的,迄今实际不能断定动物的“精神分裂症”,所以这一方面更要谨慎。如果真有意想不到的突破,那么应该等以后验证、公认后再宣传。

科学和应用意义都不明确(或者说都比较差)的研究,能否做?也可以,但还要考虑经费问题。今天,做一种基因修饰的猴的价格是果蝇价格的上百倍到上千倍,那么做猴就应该慎重,而不是因为中国现在经费增加就不加思考地应用。

质疑之三是新闻。蒲慕明等都出席了记者招待会。一般来说,如果一个成规模的动物看不出这一课题的欠妥,那是水平问题。如果看得出课题欠妥,应该懊恼,而不是将缺点当成优点,进行中文媒体全方位报道。

恐怕非常不妥到引起很多人的叹息。

叹息之外,还有问题

以下内容主要(但非百分之百)来自专家反馈。

用灵长类做研究,可能有很大优势,用猴做基因修饰可能有很大优势,但这由两个部分组成:制造能力和用户需求。

因为西方有些国家的舆论问题、少数动物保护者极端行为等,导致国外有社会环境问题。中国从而可以较少遇到不合理的限制(合理的规范,中国也是遵守的)。国外报道对这次Bmal1报道因为猴子有症状就形容是monstrous,明显是偏见。动物作为人类疾病模型,是合理的。

在制造基因修饰猴和克隆猴方面,中国的“产能”可能现在世界第一。但迄今为止,中国用基因修饰猴做研究的实验室并不多,用克隆猴的更少(部分原因是后一技术实现的时间更近)。

基因修饰猴可以用于什么?克隆猴可以用于什么?有多少优势、多大优势?这些问题,“产能”单位不可能完全解决,而需要用户(科技人员和企业)的认同,要不然会有“产能过剩”的危险。建设和维持基因修饰猴、克隆猴都需要相当费用,既不宜建设不足而让用户更加望而却步,也不宜建设设施太多而用户太少导致浪费或者难以为继。

这是很难的问题。神经所本身是基础研究为主,研究疾病的极少、研究系统问题的也不多,以细胞、分子和老鼠为主。如果希望自身使用,需要扩招相关人员。但一个研究所再扩大也有限制。在有大于一个基础研究所而有全套医学院的北大,我们目前的做法是先使用国内已有的“产能”,北大教授只选择科学研究,而不建立基因修饰猴的平台(因为迄今需求少于五个实验室)。中国全国的需求当然远多于一个大学,也许还有大学之外的单位有需求,但愿还有国外科技工作者和企业对中国“产能”的需求。

用户需求建立在科学和技术的基础上。产能方的宣传可能需要慎重才能有助于用户量的扩大。欢迎神经所多用好的例子鼓励用户使用克隆猴,突破目前很多人看不清楚、甚至认为用处有限的问题。基因修饰猴(不克隆)在中国已经有其他单位做的很好,技术上做的足够好。但目前也需要更多用户,避免“产能过剩”的问题。

生物钟历史回顾

饶毅:勇气和运气:生物钟的分子研究 mp.weixin.qq.com/s/33lq

果蝇的Cycle基因(也就是老鼠和人的Bmal1基因类似物)

Rutila JE, Suri V, Le M, So WV, Rosbash M, Hall JC (1998). CYCLE is a second bHLHPAS clock protein essential for circadian rhythmicity and transcription of Drosophila period and timeless. Cell 93:805–14. 

老鼠Bmal1基因剔除的表型

Bunger MK, Wilsbacher LD, Moran SM, Clendenin C, Radcliffe LA, Hogenesch JB, Simon MC, Takahashi JS, Bradfield CA (2000). Mop3 is an essential component of the master circadian pacemaker in mammals. Cell 10:1009-1017.

Kondratov RV, Kondratova AA, Gorbacheva VY, Vykhovanets OV, Antoch MP (2006). Early aging and age-related pathologies in mice deficient in BMAL1, the core componentof the circadian clock. Genes and Development 20:1868-1873. 

Marcheva B, Ramsey KM, Buhr ED, Kobayashi Y, Su H, Ko CH, Ivanova G, Omura C, Mo S, Vitanerna MH, Lopez JP, Philipson LH, Bradfield CA, Crosby SD, JeBailey L, Wang X, Takashi JS, Bass J (2010). Disruption of the clock components CLOCK and BMAL1 leads to hypoinsulinaemia and diabetes. Nature 466:627-631.


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