唯思尔康许可:递送载体,外泌体正在释放潜能

贝壳社 2022-11-24 16:00


区别于小分子、核酸及蛋白质等的传统给药方式,外泌体凭借天然纳米级给药载体、实现细胞间物质运输和信息传递、提高药物疗效及降低副作用等独特优势,俨然已成为癌症治疗新靶及液体活检黑马。但当下面临的药物生产工业化等技术问题,正掣肘外泌体药物的发展及临床推进。


如何从根本上破解外泌体在肿瘤发展等方面的真实作用,将外泌体之医药作用切实落地、惠及百姓,是每一位从业者都需要思考的问题。




唯思尔康是一家早期外泌体新药研发公司,总部位于苏州工业园区生物医药产业园。唯思尔康构建国内首创的外泌体创新药研发平台,挖掘外泌体的医疗潜力,探索适应症突破口,重点在pre-clinical和clinical的实验验证,争取广泛的科研和医药合作,实现大规模工业化生产,推动外泌体医药产业链的建立和完善。



贝壳社:外泌体是一个新兴产业。请介绍一下外泌体及其发展历程,以及目前海内外的产业现状。


许可:相对于大众耳熟能详的如病毒载体技术、抗体技术等,外泌体技术还是相对新鲜年轻的。其实外泌体作为人体一部分一直存在,只是后来人类才发现了它。外泌体是一个囊泡状的结构,由细胞分泌而出。我们可以想象人体细胞是一个很大的肥皂泡,外泌体就是它向外吐的一些小泡泡。可以说,外泌体与生物发展同源同频,生物的历史有多久,外泌体的历史就有多久。之所以在后来被发现被详解,得益于特定生物技术的发展。毕竟外泌体很小,只有100到200纳米那么大。


起初,业界认为外泌体只是细胞分泌的一些物质,没有什么功能,就像垃圾回收站一样。直到后来发现其具备细胞间信息传导。比如A细胞分泌一些外泌体,被B细胞获取,中间是有信息的。此概念一出,外泌体研发大热。后来,三位科学家因“发现细胞内的主要运输系统——囊泡运输的调节机制”获得诺贝尔生理学或医学奖,该机制是外泌体生成制备的关键及核心。该发现也带动了整个行业的发展。紧接着学术界、工业界一些机构开始加入到外泌体行业,一来深入阐明其机制,二来寻求其应用价值——外泌体既然能够在细胞及人体内传递信息,那么或许可以应用它作为载体将一些药物递送到人体内。在过去的五六年间,海内外的从业者越来越多。


外泌体领域相对较新,与其他新科技领域一样,都是从学术机构开始研究,继而其价值逐渐被认识到,接着工业界开始介入。但其实讨论最热烈的还是在学术界——近些年学术界对外泌体的研究非常火热,国内外都有大量优质的文献问世。讨论热点多集中在“人体内哪些细胞分泌何种外泌体”“外泌体功能几何”,比如可能具备干细胞再生功能、抗炎性功能、促进或抑制功能等。在海外,有非常多且非常强的科学家在做这类工作。


同时,华人世界的外泌体研究亦占据全球高地。虽然西方在生物医学领域起步较早,但在信息共享的时代,华人对于外泌体的研究与海外是同频的。随着国力、教育、科研等各方面的提升,中国生物医药领域发展亦非常快,涌现出诸多著名科学家,常年深耕该领域,科研成就斐然。而在工业化方面,国内外泌体的发展相对短暂一些。


目前,外泌体在医药领域的应用方向主要有三:一是检测;二是天然外泌体的药用价值;三是药物递送。


检测方面起步相对较早,是通过从人体中抽取一些体液,获取体液中的外泌体,分析其生物标志物。


外泌体作为药物国内相对来讲起步比较晚,目前走在前面的是美国和英国的公司。有的管线布局在肿瘤免疫,有的应用方向是罕见病,还有做烫伤相关的。


外泌体可能有一些滋补、修复的成分,可应用在皮肤上,所以医学美容也是其发展大方向。目前医美公司以欧美居多,我国目前陆续也发展起来。外泌体的医美和制药虽然有关联性,但是还是有差异。可能过几年医美方向会发展起来,但目前来看制药走得更靠前。


贝壳社:外泌体作为递送载体与病毒载体、合成载体有哪些区别和优势?未来天然载体与工业融合的可能性有多大?


许可:药物递送是很重要的环节。


人体拥有一层层障碍的膜结构,表面的皮肤也是障碍,以此阻断病害入侵。就算风吹雨打,病菌不易进入,而皮肤下面又有细胞结构和基底膜结构等。这些天然产生的屏障结构是双刃剑,一方面保护了我们,另一方面给药物有效递送设置了层层障碍。


在现代医药学中,递送是瓶颈,但挑战中间藏机遇,也可能是一个重大的突破口。


递送药物分成几大门类,其中之一便是病毒类的载体,其发展时间亦相对久。病毒类载体最大优势就是递送核酸类物质。尤其是AAV(腺相关病毒)可以很好地递送DNA。其实能够递送DNA的物质不多,病毒有着天然递送DNA的优势。另外相当多的病毒都有比较好的靶向性,尤其是AAV不同的血清型对于不同的组织器官有一定的靶向性,这也是其天然具备的优势。但AAV也会遭遇头疼问题——综合抗体。第一次给药后产生抗体,后续给药效果就会打折扣。这是一个很难解决的问题,很多生物医药企业都将重心放在这上面。


第二类递送物质是合成类载体。合成类物质最大优势便是合成。合成就是工业品,工业品实现量产,且过程稳定,这是其最大优势。同时其装载量比较大,在合成瞬间即可实现药物大量装载。但其也具备局限性,因为是人工合成,其靶向性不能精准调控。这也是很多新创公司谋求解决的问题。另外肝毒性及肾毒性的问题也不太好解决,在给药时就因副作用的考量不能给药太多。这也是国际公认的。


也因此,天然类的外泌体纳米颗粒就受到业界重视,因为天然,非人工合成,就意味着毒副作用很低。但其结构也相对复杂,上有蛋白质,可以做人工修饰。修饰就意味着可以改造其性状和特点,灵活性增大。相对应的其也有局限性,所以截至目前产能没有工业品那么高,制备过程也并不完备。如何实现天然与合成并进,这方面还需要业内共同努力、解决。


天然外泌体融合合成等技术,是未来外泌体发展的一个大方向。我们没有必要证明天然与工业哪个更好,核心目标还是希望这个药物递送能够做好,只要药物递送能做好,就是成功。而且,天然和工业融合,很有可能会消除双方的局限性,且相互促进对方的优势。


或者,天然药物的工业化发展,有点像植物的驯化。像化肥的应用、新的农业技术的应用,以及转基因食物,甚至袁隆平杂交水稻的栽培技术,都是在天然基础上进行工业化的介入,且实现了目标“药效”。


贝壳社:请介绍一下目前唯思尔康的管线布局。


许可:我之前供职于工程外泌体载药技术先行者Codiak,其管线布局以肿瘤免疫为主,因此工作中我接触肿瘤免疫方面经验更多。所以在我创办公司时,管线布局也是从这方面切入。从肿瘤免疫角度切入,我们的认识会更丰富直接一些。


我们管线第一梯队就是肿瘤免疫方向,但是具体做的适应症与他人不同。第二梯队是免疫方向,我认为免疫领域非常有价值。免疫中最有价值的是肿瘤免疫,我们优先布局。如骨关节炎等疾病我们正在梳理,且具备独特想法。


我们想向蓝海前进,先以经验为基础,再从经验延伸到更广阔的天地。


贝壳社:唯思尔康拥有着自己的ModEXO技术平台。在此技术平台上,如何开展外泌体药物研究、生产?


许可:平台很重要,比如IT或者AI只有具备了技术平台,才有可能做成事情。如果平台技术不扎实,很多想法可能会受到局限,或者只是一些小规模的科研或讨论,不太能够在深度和广度上实现产品突破。我们做企业的尤其要注意这一点,与做科研不同,我们企业要出现产品,要惠及大众


对于外泌体来讲,第一个层次就是纯化。外泌体是天然品,要从里面获取蛋白质、核酸等,在获取过程中,如何把不要的成分去掉,是平台建设要考虑的第一步。


在第一步的基础上,我们平台会再往前深入,开始想办法把一些药物修饰到上面去。


在纯化之后,就需要对其进行一些基因组学或蛋白组学的分析,再开始筛选分子。到了药物装载阶段,小分子、蛋白大分子、核酸等,都可以用外泌体进行装载。但是装载的方式是不同的。打个比方,比如运输水果、皮鞋、海鲜、奢侈品,装载方式肯定不同。


其次还有大规模工业化生产的问题。装载一辆车的物品好办,可是大规模多品类地装载,就需要协同作业了,要解决的问题就更多了。


贝壳社:外泌体药物市场化方面,会受到哪些因素掣肘?


许可:一项新药能否被推广,其实关键因素就是安全性及生产成本上。


先来看安全性的问题。对于外泌体来说,本就是天然的物质,其毒副作用很低。安全性有保证。但是物质本身安全并不意味着生产出来的产品就安全,就是说生产过程也很关键。安全性体现在外泌体上,就要讲到纯化了,把不该要的东西纯化掉。


另外天然外泌体产能没有那么高,工艺也不甚完备,生产成本相对要高,随之而来的价格也并不低。


贝壳社:关于外泌体的致瘤性,目前是何种状况?


许可:目前来看,FDA及科学界的结论是,没有发现外泌体具有致瘤性。其分析方法及灵敏度是得到学界业界公认的。但是到底有无致瘤性,还需要时间和数据进行检验。其实任何一种疗法都是这样,包括现在的肿瘤疗法,注射细胞后,成瘤与否都是需要检验的。未来也会有越来越多的临床数据支持及回溯,协助处理相关问题。


贝壳社:外泌体实现商业化,还有哪些需要解决的问题?


许可:我们生活在一个被工业体系包围的环境中,一旦离开工业体系,我们甚至一天都活不下去。


外泌体也一样,它的工业化发展也离不开方方面面的协助。比如上游的科学研发,如果没有新的想法,就不会有新药的出现。另外从工业角度思考,提高产能,提高它的囊泡分泌的数量,也是很重要的。


(本文根据“校董直播间”5期《从科研到产业,专注外泌体新药的开拓之路》直播内容进行整理,仅为分享。)


声明:本文不构成任何投资建议,且非治疗治方案推荐。



往期回顾

1

MET抑制剂,或将迎来爆发期

2

国内口腔赛道,诞生千亿红利

3

眼视光器械报告:体量激增,潜力释放


推荐阅读