Science:“先开后关”,通过Zincke亚胺中间体实现吡啶的3-位卤化

X一MOL资讯 2022-11-25 08:09


吡啶骨架广泛存在于生物活性分子和药物分子中,因此吡啶C-H键官能团化是扩展相关分子库多样性的关键。其中,吡啶的区域选择性C-H键卤化反应至关重要,这是因为安装碳-卤(C-Hal)键后可以实现许多后续的成键反应(图1A)。此外,在制药和农业化学研究中,卤代吡啶是多种候选化合物的关键中间体,可用于构效关系研究和靶向合成。实际上,早在19世纪后期就报道过吡啶的卤化反应,但是该策略存在很大的局限性,特别是吡啶的间位取代往往与许多生物活性底物不兼容。尽管亲电芳香取代已被应用于吡啶的间位选择性卤化,但是苛刻的反应条件限制了底物范围,并且通常会产生区域异构混合物。另一种吡啶间位卤化的方法是在强碱条件下进行的金属化-卤化序列,但大多数需要导向基团。

近日,美国科罗拉多州立大学Andrew McNallyRobert S. Paton等研究者通过吡啶开环、卤化和关环的反应顺序,经无环Zincke亚胺中间体一步法实现了吡啶的高区域选择性卤化反应(图1B),成功地制备了一系列3-卤代吡啶。该反应的关键在于将吡啶从缺电子杂环暂时转化为一系列极化烯烃,可与卤素试剂发生亲电取代反应。另外,实验和计算研究表明,卤素亲电试剂的性质可以改变选择性决定步骤。相关成果发表在Science 上。值得一提的是,同期杂志上报道了德国明斯特大学Armido Studer教授课题组利用氧化还原中性脱芳构化-芳构化策略,成功地实现了吡啶、喹啉和异喹啉等的间位C-H键官能团化(Science, 2022, 378, 779,点击阅读详细)。

图1. 吡啶卤化的重要性和基于开环中间体的策略。图片来源:Science

鉴于当前的Zincke开环方法不能实现图1B中描述的吡啶卤化过程,因此作者探究了NTf-吡啶盐(在低温下由吡啶和Tf2O制备而成)的开环。如图1c所示,作者以2-苯基吡啶(1)为模型底物考察了一系列脂肪胺,结果显示二苄胺的反应效果最好,能以86%的分离产率得到Zincke亚胺6。其次,作者探究了Zincke亚胺6与卤素亲电试剂的反应情况(图2A),当6与NIS在室温下反应5 min后,1H NMR谱观察到92%的产物7-I且3- vs. 5-选择性(8-I)>20:1;当使用NBS进行反应时,室温下观察到7-Br8-Br的比例为4.4:1,而在-78 °C的二氯甲烷中进行反应时7-Br的产率为92%并且选择性>20:1。然而,当使用NCS进行反应时,氯化产率和选择性均较低(7-Cl8-Cl)并且伴随着6的分解。随后,作者研究了关环条件,结果显示在7-I和乙酸铵(10 equiv.)在EtOAc/EtOH的混合溶剂中于60 ℃进行反应便可形成3-碘吡啶9-I。另一方面,3-苯基吡啶开环得到的Zincke亚胺10与NIS在室温下无法反应(图2B),并且加热到50 ℃时会分解成未知的副产物,但是向其中加入TFA(2 equiv.)后则可以较好的收率得到碘吡啶12-I,这可能是由于TFA可以促进烯烃异构化-环化过程。类似地,作者还分别利用NBS和TFA、NCS和HCl制备了12-Br12-Cl。需要指出的是,作者还成功地实现了2-苯基吡啶/3-苯基吡啶的一锅法卤化(图2C),从而以良好的收率获得相应的9-I9-Br/12-I、12-Br12-Cl

图2. 反应的发展及机理研究。图片来源:Science

随后,作者利用量子化学研究了亲电卤化的反应机理和区域选择性,发现Zincke亚胺6卤代的最有利途径是由亲电加成(TS-I)和随后的去质子化(TS-II)组成,同时计算结果排除了外层电子转移过程(ΔG > 34 kcal mol-1)。而6与NCS、NBS和NIS反应的计算能量图表明总反应的不可逆是由动力学控制的区域选择性所调控(图2D),并且ΔΔG值与实验结果相一致。另外,破坏Zincke亚胺中的延伸共轭以形成带正电荷的s-络合物Int-I是吸热的:C-Cl、C-Br和C-I键形成的这种高能中间体的Grel值逐渐增加(分别为9.0、13.7和19.7 kcal mol-1)。这些差异产生了两种不同的选择性决定机制:其中不可逆的C-Hal键形成步骤(TS-I)决定了氯化和溴化的区域选择性,而C-I键形成是可逆的,因此去质子化步骤(TS-II)决定了区域选择性。考虑到Zincke亚胺中C3和C5位之间的电子相似性(图2E),并且不存在明显的分子间非共价相互作用,在早期氯化TS中几乎没有优先的区域异构体,而溴化通过后期TS进行,这会导致较大的底物扭曲并强烈倾向于在C3位进行加成(ΔΔEdist=4.6 kcal mol-1)。相比之下,碘化作用的高区域选择性(ΔΔG=3.4 kcal mol-1)则源于决定速率和选择性的去质子化作用(TS-II),恢复TS-II-C5-NIS的平面性会导致烯胺上碳取代基和碘化物之间的A1,3张力增加(图2F)。最后,作者通过分子间竞争实验证实了这些预测(图2G),即分别使用1 equiv的6[2H]-6与1 equiv的NIS进行反应,反应结束后[2H]-6/6的比例为2.70,这表明6被优先消耗,并支持理论预测的决定选择性的去质子化过程。类似地,在相同条件下使用NBS进行反应后,[2H]-66之间没有显著差异,这与决定选择性的C-Br键形成相一致。

接下来,作者对底物范围进行了考察(图3),结果显示2-位芳基(13、14)、烷基(15、16)和缩醛(17)、3-位正丁基(18)、芳基(19)、氟原子(20)和三氟甲基(21)、4-位苄基(22、23)、氰基(24)和酮羰基(25)取代的吡啶、2,3-, 2,4-和2,5-二取代吡啶(26-34)甚至嘧啶(38-40)均能兼容该反应,以中等至较好的收率获得所需产物。从3,4-二取代吡啶出发,作者还成功地合成了一组二卤代和三卤代吡啶(35-37)。值得一提的是,当使用5-硝基异喹啉进行反应时,没有观察到开环,而是分离出一种去芳构化加合物(即二苄胺加成到NTf-异喹啉盐的C1上),再与NBS进行反应然后用TFA处理便可得到4-溴化产物41。类似地,5-氮杂吲哚也观察到类似的中间体并得到溴化物42。其次,作者还探究了Zincke亚胺中间体是否优于邻近的富电子芳环进行卤化以及二卤化过程是否可行。如图3所示,吡啶被选择性碘化而非苯甲醚基团(44);类似地,在噻吩、呋喃和苯氧基的存在下,吡啶都是优先被碘化(45-48)。此外,碘化作用选择性地发生在稠环体系的吡啶上,例如:呋喃吡啶、受保护的氮杂吲哚和噻吩并吡啶(49-51)。尽管不能一锅法制备3, 5-二卤代吡啶,但是作者成功地分离出Zincke亚胺7-I7-Br并对其进行二次卤化,从而获得各种二卤代吡啶(52-57)。有趣的是,通过修改酸介导的卤化-重排方案(2.05 equiv. NCS),可直接从Zincke亚胺6构建二氯吡啶58

图3. 底物范围。图片来源:Science

最后,作者探究了复杂的类药物中间体、药物分子和农用化学品的卤化反应(图4),结果显示类药物中间体的五种多环底物均能有效地进行卤化,并获得单一的卤化产物(59-65),而含有磺内酰胺的取代喹啉则在C6位上再次被溴化(66)。值得一提的是,卤代吡啶(67-70)仅在一个吡啶环上形成C-Hal键,这可能是由于只形成了位阻较小杂环的NTf-吡啶鎓盐。吡啶7172在一锅法卤化过程中形成了阻转异构体,为进一步研究轴手性提供了可能。此外,作者还对药物分子和农用化学品进行了后期卤化,例如:维莫德吉(73)、比沙可啶(74)、尼古博星(75)、尼古丁(79)、Boc-保护的尼普拉嗪(80)、依托考昔(81)以及喹氧灵(82、83)均能以良好的收率获得相应的产物,甚至维莫德吉还能实现二卤化(84)。尽管一锅法无法实现氯雷他定的后期修饰,但是分离出中间体Zincke亚胺后便可合成碘代、溴代和氯代类似物(76-78)。

图4. 复杂底物的一锅法卤化。图片来源:Science

总结

本文作者通过Zincke亚胺中间体实现了吡啶间位选择性C-H键卤化反应。该策略经历了吡啶开环、卤化和关环的反应历程,为复杂活性分子、药物分子以及农用化学品的后期修饰提供了新的替代方法。可以预见,该方法将广泛应用于药物和农业化学研究领域。

McNally和Paton团队的这项工作与同期Science上Studer团队的工作都是在温和的条件下一锅法实现了吡啶间位C-H键官能团化,关键就在于破坏吡啶的芳香结构。McNally和Paton团队通过改良1904年发表的Zincke反应,使用亲电的三氟甲磺酸酐来断裂一个C-N键并生成一个线性化合物,有效地将吡啶从缺电子体系转变为更富电子的体系,然后向其中添加卤素原子,并关环重新形成吡啶。Studer团队没有打开吡啶环,而是将吡啶转化为稳定的oxazino-吡啶中间体,然后通过自由基途径或离子机制进行区域选择性C-H键官能团化。毫无疑问,这两种策略都极为重要,为吡啶及其衍生物的间位选择性官能团化提供了新方向。

原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面):
Halogenation of the 3-position of pyridines through Zincke imine intermediates
Benjamin T. Boyle, Jeffrey N. Levy, Louis de Lescure, Robert S. Paton, Andrew McNally 
Science, 2022, 378, 773-779, DOI: 10.1126/science.add8980



点击“阅读原文”,查看 化学 • 材料 领域所有收录期刊

推荐阅读