导读：

       伽玛波是一种脑电波，在我们思考的时候出现。本来对脑电波的研究应该静静地待在学术界，但近年来伽玛波突然变成社会级的超级明星。缘起是2016年麻省理工学院的一项研究，发现加强脑内的伽玛波能改善小鼠脑内阿尔兹海默病的病理状态。这项研究引起巨大争议，支持的反对的都有很多实验证据。孰是孰非，一时难以辨别。但作为大脑活动的重要表征，伽玛波被研究的历史已经有一百多年，它已经习惯了学术研究的热与冷、冷与暖。

吴建永 ｜ 撰文

很多科学家不愿意写自己专业的科普，因为科普文章阅读量大，万一哪天一个小你二十多届的学生手欠，点开你的科普文章并指出一个常识性错误，你会觉得很没面子不是？但是，当科学家老到一定程度，就不怕丢面子了, 反而希望把自己当年最感兴趣的课题精心捧出来奉献给读者。科学界的常态是喜新厌旧，每天总有更新的课题。而风水轮流转也是永恒的真理，科学界的热门变成冷门，冷门变成热门只需要十几年时间。伽玛波就是这样一个几十年来冷冷热热的课题。

脑电波是由大脑里面神经细胞的活动产生的，可以用一个检测电波的仪器在头皮外面测到。我们知道，神经细胞用电信号来进行远程通讯。大脑中的神经细胞比针尖还小，在细胞的尺度上，几毫米，几厘米的距离就算是远程了。远程通讯必须靠拉“电线”（神经细胞轴突），用轴突上一种叫“动作电位”的电信号来传递信息。那么，在细胞尺度上的电信号，能被放在头皮外的检测仪器探测到吗？打个比喻，这个问题就像故宫里宫女之间的悄悄话，能被永定门外的神探“顺风耳”听到吗？答案是“不可能！”

因此在一百多年前，科学家们认为，想在头皮外测量神经电信号的人一定是疯了。然而，这个疯狂的想法居然被一位叫汉斯·伯格的医生实现了。学界的传说是，他避开同行，利用业余时间偷偷在地下室里用自己的儿子做实验。但实际上，他的第一次发现是走了捷径，他陪着医生手术，并在打开颅骨后从大脑皮层的表面记录到了脑电波【1】。相比于在头皮之外，在颅骨内测量到的大脑皮层的电信号要大几百倍，相当于把偷听的距离从永定门外挪到的故宫午门之外。这次捷径的成功让汉斯·伯格有了信心，这才利用业余时间偷偷做实验，终于成功地在头皮之外测到了每秒波动10次左右的脑电波。

在伯格的开山之作的基础上，后来的学者又成功地定义了伽玛波，即一种更快，每秒波动30-70次的脑电振荡。因为伽玛波的出现伴随着思考与意识，所以一直受到广泛的关注。

脑电波按其每秒波动次数（频率）来划分成五种（图1）。频率的单位是“赫兹”，即每秒钟波动的次数。五种脑电波分别用希腊字母，a（阿尔法），b（贝塔），g（伽玛）， d（德尔塔）和q（西塔）来代表。其中 8-13 赫兹为阿尔法波，13—25赫兹为贝塔波，这两个波是汉斯·伯格最初在清醒人身上定义的，所以占了前两个希腊字母。伽玛波频率高于贝塔，大约在25-70 赫兹左右。因为幅度比较低而不容易在头皮外脑电上测到，但在脑组织中还是比较强的。西塔波（4-7赫兹）和德尔塔波（1-4赫兹）主要是在睡眠或麻醉中测到。其中德尔塔波是深睡眠的代表特征，对形成记忆和清除神经细胞周围的垃圾十分重要，因此也被称为“黄金”睡眠期。

检测脑电波

为什么像在永定门外听故宫里讲话这样的技术难题能被汉斯·伯格解开，并且在今天每一个普通医院都能重复呢？答案并不是由于技术先进，而是信号的来源不同。试想，宫女之间的悄悄话肯定是不能被远处的人听到的，但是如果是宫中文武百官齐齐地山呼万岁呢？几百米外就很可能被听到了。大脑皮层中的神经细胞数量高达几十亿，当百万千万个神经细胞齐齐发出电信号的时候，就有可能被头皮外的仪器检测到了。

所以，脑电波与神经细胞动作电位的区别是，前者是大群神经细胞的集体活动，而后者是单个神经细胞的信号。神经细胞的动作电位只能在神经细胞里面或细胞旁边测到。离开神经细胞0.1 毫米的距离外就基本测不到了。而脑电，因为是大群神经细胞产生，即使远隔1 厘米，被头骨和头皮挡住也能测到。另外，动作电位只持续大约千分之一秒左右，“啪”的一下就结束了。而脑电却是比千分之一秒慢得多的波动，这也是能被远距离测量到的原因。

不论清醒还是睡眠，脑电波时时存在。即使是在昏迷和高度麻醉的情况下也能检测到脑电。在临床上，没有脑电就是“脑死亡”的金标准了。如果把大脑比作一个城市，神经细胞比作市民，那么城市里绝大多数的通话都是在市民之间一对一进行的，很少有市民齐声大喊的情况。当然，说所有神经细胞齐声大喊并不确切。实际上，正常的脑电波只需要神经群体内百分之几的神经细胞同时活动。可以设想，在脑电波的一串波峰之中，每个波峰都由不同的神经细胞轮流活动而产生。一串波看似简单，但其参与成员的排列组合却极为复杂。

伽玛波的大谜团：它的功能是什么？

大脑不工作的时候出现的是比较慢的脑电波，而在思考的时候就一定伴随着比较快的伽玛波，思考停止，伽玛波也就消失，变成比较慢的阿尔法或西塔波。那么伽玛波的功能是不是让大脑产生思考能力呢？对此问题的回答，几十年来神经科学家分成旗鼓相当的两派，一派认为伽玛波有重要功能，另一派则认为它没有功能。为描述方便，本文把这两派简称为“拥护派”和“反对派”。

反对派的理由十分容易懂。他们认为伽玛波就像汽车引擎转动时的声音一样，虽然引擎声的出现百分之百证明引擎在运转，但却只是机器运转的副产品，没有实际用途。但这种说法不容易得到实验证据的支持，就像我们永远不能让一台汽油发动机正常运转而不发出声音一样。也因为同样的理由，也许我们也永远不能说服反对派。

而拥护派则认为伽玛波为神经运算提供了关键性的节拍。打个简单的比喻，把大脑比作一个乐队，而思想比作是乐队奏出的音乐。奏乐需要乐队指挥，由指挥提供节拍，才能让多个乐器的声音协调。大脑里并没有伽玛波的专职指挥，只能像乐队里没指挥时类似，靠乐手们彼此暗示，让整个乐队达成协调。因此，拥护派认为伽玛波就是大批神经细胞互相联系形成的群体节律，以此节律为时钟，才能让大批神经细胞协调地工作，进行有关的神经运算。

具体到如何协调，拥护派提出的两种工作原理：一种称作“协调支持通讯” （communication through coherence），简称 CTC假说【2】；另一种原理叫 ”相位编码”（phase coding），简称PC假说【3】）。

CTC是说伽玛波提供了一个个时间窗口，处于窗口中的神经信号（动作电位）可以通过，引起其他神经细胞的活动，而窗口外的动作电位则不能有效地兴奋其他的神经细胞。如此伽玛波协调了神经细胞群之间通讯的有效性。

PC假说则是认为单个动作电位与群体伽玛振荡间的时间差可以携带信息。在产生伽玛振荡时，一群神经细胞中大约3%的神经细胞在伽玛波的波峰时刻产生动作电位，以便维持伽玛波，而群中少数的另一批细胞的动作电位则在时间上与波峰时刻偏离，这个时间差就携带了信息。比如，我们脑中需要时刻构建周围环境的虚拟地图，这就需要大量标注坐标和位置的网格细胞和位置细胞。这些神经细胞是靠其动作电位与伽玛波波峰的时间差来定义其在虚拟地图中的位置的。

随着神经科学的发展，越来越多的证据表明伽玛波的出现和及其与神经细胞活动的相位与神经运算有关。

当然，拥护派的大量实验证据并不足以说服反对派。反对派也有很多理由，比如在执行感觉或运动功能时伽玛波会时强时弱，如果是神经计算的必要因素就不应该这样不可靠，其频率和幅度应该比较恒定。但在实验中经常看到伽玛波的频率和幅度随着感觉输入的变化而变化。更重要的一个问题是伽玛波太快了，若一个信息处理过程需要几个皮层区域的共同参与，两个区域间的距离会造成信号传输的延迟，这样就不能被伽玛波同步【3】。对猴子视觉信息处理的研究发现，从初级视皮层到高级视觉处理皮层的延迟时间竟高达50 毫秒【4】。高级视觉处理区域要综合从好几个初级视觉皮层来的信息，如形状，颜色，线条和反差，来形成一个物体的概念。如果各个信息到达的时间由于延时不同而出现在不同的伽玛波周期之中，那么怎样能利用伽玛波的时间窗口和相位编码对这些信息进行综合呢？

近年来新技术如光学遗传学加入了研究，但拥护和反对的证据都有。伽玛波功能这个大谜团，恐怕只能交给下一代的神经科学家来解决了。   

伽玛波的小谜团：它是怎样产生的？

伽玛波是怎样产生的？研究这个问题，首先可以让一群神经细胞产生伽玛波。产生伽玛波并不需要很大一片脑区或神经机构之间的复杂联系。只要有一小片脑组织，放在培养皿里就能产生伽玛波。因此，伽玛波产生的机制就在大脑皮层的局部微电路里。

皮层局部的微线路中包含两大类神经细胞：兴奋细胞和抑制细胞，前者占70%以上，后者占20%左右。细胞间的联系是稀疏的，每个兴奋细胞会兴奋周围大约5%-10% 的其他兴奋细胞，同时也接受周围约5%-10%的其他兴奋细胞的信号。即便如此稀疏，每个细胞仍然会与数千个其他细胞相连。兴奋细胞兴奋与其相连的其他兴奋细胞，有点像头脑风暴，一个聊天群中一个人讲了句有趣的话，引起其他人接着发言，彼此互相激励最后产生新的想法。但是，一群兴奋细胞的互相兴奋太强了，可能会引起一到二，二到四，四到八这样的链式反应，最后像山火一样地失控，就需要靠抑制细胞来平息过度的兴奋。兴奋细胞会兴奋抑制细胞，而抑制细胞的兴奋则会反过来减少群体中兴奋细胞的活动（图2A）。

总结一下，皮层微线路中的活动规律是：“1. 一群兴奋细胞会互相兴奋，使群体兴奋增加（正正得正）；2. 兴奋细胞会兴奋抑制细胞使后者兴奋（正负得负）；3.兴奋的抑制细胞会抑制兴奋细胞，使群体兴奋减少（负正得负）；4.抑制细胞也会抑制抑制细胞从而减少抑制，增加群体兴奋（负负得正）。

这几句话读起来很绕嘴，但细想起来却能让人浮想联翩，热血沸腾：如此兴奋来抑制去，最终达到个啥状态呢？当然不会是半死不活的平衡态，而是各种振荡！随着局部微线路的基础兴奋程度不同，一群神经细胞就会产生德尔塔，西塔，贝塔或伽玛等不同频率的脑电波。生命在于运动，大脑在于振荡，只要没有脑死，大脑就会无休无止地振荡下去。

具体到伽玛波是怎样产生的，目前普遍接受的有两种说法。第一种机制叫做“英”机制（ING，是 Interneuron Network Gamma的缩写 [5]）。英机制指的是当一群抑制细胞被兴奋起来的时候，由于它们之间也互相抑制，最后协调成一个大家共有的频率，就是约40赫兹左右的伽玛波（图2B）。

第二种产生伽玛波的枷锁叫“乒”机制。（PING，是Pyramidal-Interneuron Network Gamma几个字的缩写）【5】。顾名思义，就是兴奋细胞兴奋了抑制细胞，后者又抑制回来，像打乒乓球一样，一来一回的结果就产生大约40赫兹的伽玛波（图2C）。

图2 A 大脑皮层微线路中的神经细胞互联规律：兴奋细胞互相兴奋，抑制细胞互相抑制，兴奋细胞兴奋抑制细胞，抑制细胞抑制兴奋细胞。B 英机制：一群被兴奋起来的抑制细胞互相抑制，协调出一个统一的伽玛波节律。C 乒机制：兴奋细胞和抑制细胞一对一互动产生伽玛节律。

进一步，PV神经细胞中还可以分两种，一种是花篮状，围着兴奋细胞的胞体进行抑制，另一种是吊灯状，专门抑制兴奋细胞产生动作电位的轴丘地区（图3）。这吊灯状细胞虽然是神经细胞群中的少数派，但它非常吸引人，不仅是因为它极为美丽的形态，而且因为它一个细胞就可以卡住几百个兴奋细胞的“命门”。因此它的活动更有可能是组织起一群神经细胞的同步活动【6】。

图3  A 大脑皮层中的几种神经细胞。1. 锥体细胞（兴奋细胞），细胞上布满突棘（spines）。突棘结构是用来接受来自其他神经细胞信号的。每个兴奋细胞接受数千个其他兴奋神经细胞的信号。2. 吊灯状细胞（抑制细胞）其特征为每个细胞形成数百个垂直的结构（蓝色虚线圈）每个垂直结构连接在一个锥体细胞上（红色箭头）。3. 花篮状细胞，特征为像花篮一样围绕锥体细胞的胞体进行抑制。4. 双极细胞，也是一种抑制细胞。B 吊灯细胞的显微照片，多个垂直结构很像吊灯上的蜡烛。C 花篮细胞的显微照片。

伽玛波的超级谜团

近年来伽玛波突然变成了社会级的超级明星，缘起是2016年麻省理工学院的一项研究，发现加强脑内的伽玛波能改善脑内阿尔兹海默病的病理状态。我们知道，阿尔兹海默病的主要病理状态是脑内淀粉样蛋白斑块堆积。几十年来科学界的海量研究集中在寻找药物或其他方法消除这些病理斑块或减缓其堆积。

那篇发表在"顶级学术期刊"上的文章表明，如果用40赫兹的声音或光刺激老鼠，就能减少脑中病理斑块的积累【7】。40赫兹是伽玛波的中心频率，作者认为这种声光刺激可以让脑内的伽玛波加强。而伽玛波加强后会活化脑组织中的小胶质细胞。小胶质细胞是脑中的清洁工，它们被活化之后就可以清除细胞间堆积的淀粉样斑块。这个工作使用的老鼠是一种专门的阿尔兹海默病动物模型，利用转基因的方法让这种老鼠携带了5种人类家族性早发阿尔兹海默病的基因。由于这5个坏基因共同发力，这种老鼠的脑内会迅速地积累淀粉样斑块。如果加强伽玛波能减少其斑块积累，说明这种方法非常有效，能逆流而上对抗快速发展的病理过程。

这篇文章的轰动效应可想而知，在人类社会迅速进入老龄化的今天，活到85岁的人几乎有一半会患上此病。若无有效办法，治疗和护理阿尔兹海默病患者的经济负担会拖垮社会。而加强伽玛波的办法，十分简便易行，只要在屋里装上40赫兹的LED灯，音乐系统里隐藏上40赫兹的频率成分，就有可能减慢甚至逆转病程的发展，如果能够证实，肯定是诺贝尔奖级别的成果。该研究组第一篇文章之后不久麻省理工的小组又发表了改进的方法, 加入了40赫兹调制的声音，认为会更有效，并定名为GENUS方法【8】。之后其他研究组纷纷重复，有几百篇文章肯定了GENUS的效果。与此同时，多个临床实验也开展起来，在养老院和护理中心检验此方法的实际效果。商业届也很快推出相应的40 赫兹LED灯（图4）。此种40赫兹方法应是足够安全的，但治疗效果如何并没有被确认。按照目前已经应用的规模来看，效果应该不显著。至少不如文章报道的对老鼠的效果那样显著。

然而，今年（2023年）年初发表的一篇文章给这类研究踩了急刹车，让很多人写了一半的文章不好意思发了。这篇文章来自纽约大学，一个权威的研究伽玛波的小组【9】。他们用与麻省理工同样的动物模型，同样的40 赫兹光刺激，同样的病理检测手段，却得不到同样的结果。这篇文章的投稿到发表经过了差不多两年时间，足以可见推翻别人正向结果的不容易。此文作者的认真和多年来工作的扎实性在学术届有良好的口碑，因此这篇文章起到了力挽狂澜的作用。

纽约大学的文章发表的差不多同时，麻省理工的实验室又发表了另一篇文章【10】，利用40赫兹振动来减少脑中的阿尔兹海默病的病理堆积（图5）。这张图来自麻省理工的网站，效果惊人地明显，不止是减少，而是基本上是清除。我们知道阿尔兹海默病的病理发展需要几十年的时间，因此，任何手段只要能减慢病理发展的速度，就能让失智症状晚几十年出现（比如让平均失智年龄延后到120岁），效果基本相当于治愈。

但是，质疑图5这种惊人的结果还是很容易的，因为这两张图肯定是来自于两只不同的动物，一只经过振动刺激而另一只没有。在一群老鼠中病理堆积的天然差别是非常大的，从他们的原文里很容易发现【10】。如果你从经过治疗的群里挑选一只病理堆积少的，并在未经过治疗的群里挑一只病理堆积多的，两者对比就肯定能做出图5 这样漂亮的图；反之，如果你在未治疗的群里挑选一只病理堆积少的，与经过治疗的群里的一只病理堆积多的进行对比，就一定能做出与图5 一样漂亮，但完全相反的结论。

同样道理，你可以用任何一种药（或者白开水）来处理一群阿尔兹海默病的模型老鼠，然后用挑选照片的方法做出惊人的漂亮结果。这种挑照片的方法在业内的行话叫“摘樱桃”（cherry-pick)，意即我们去果园摘樱桃的时候总会选好的摘下来放筐里。在科研实践中，我们在看一切结果的时候都要下意识地想想摘樱桃这个词。

用声，光和振动刺激能否加强脑内的伽玛波，而加强的伽玛波是否能减缓阿尔兹海默症的病理发展，支持派和反对派都有实验证据。而这些实验也在多个其他实验室中不断重复。然而这两个问题至今还没有确切的解答，仍然是一个转化价值非常高的超级疑团。

结语

为什么大脑会产生脑电波?  连续产生电活动需要很多能量，违背生物生存必须尽量节约能量，不做无用功这一基本法则。因此大脑不间断地产生脑电很可能是要有重要的功能。有种说法认为，在高等动物的大脑中聚在一起的神经细胞太多了。这些神经细胞会不断地争抢能量和生长资源。而有规律的振荡是维持有序竞争的一种有效的手段。这也只是一种解释。不过，今天的小文章不谈大问题，留给读者来遐想吧。

作者简介：

吴建永，美国乔治城大学神经科学系教授。

参考文献：

1. Tudor M, Tudor L, Tudor KI. Hans Berger (1873-1941)--povijest elektroencefalografije [Hans Berger (1873-1941)--the history of electroencephalography]. Acta Med Croatica. 2005;59(4):307-13. Croatian. PMID: 16334737.

2. Fries P. Rhythms for Cognition: Communication through Coherence. Neuron. 2015 Oct 7;88(1):220-35. doi: 10.1016/j.neuron.2015.09.034. PMID: 26447583; PMCID: PMC4605134.

3. Ray S, Maunsell JH. Do gamma oscillations play a role in cerebral cortex? Trends Cogn Sci. 2015 Feb;19(2):78-85. doi: 10.1016/j.tics.2014.12.002. Epub 2014 Dec 30. PMID: 25555444; PMCID: PMC5403517.

4. Maunsell JH, Gibson JR. Visual response latencies in striate cortex of the macaque monkey. J Neurophysiol. 1992 Oct;68(4):1332-44. doi: 10.1152/jn.1992.68.4.1332. PMID: 1432087.

5. Whittington MA, Traub RD, Kopell N, Ermentrout B, Buhl EH. Inhibition-based rhythms: experimental and mathematical observations on network dynamics. Int J Psychophysiol. 2000 Dec 1;38(3):315-36. doi: 10.1016/s0167-8760(00)00173-2. PMID: 11102670.

6. Perumal MB, Latimer B, Xu L, Stratton P, Nair S, Sah P. Microcircuit mechanisms for the generation of sharp-wave ripples in the basolateral amygdala: A role for chandelier interneurons. Cell Rep. 2021 May 11;35(6):109106. doi: 10.1016/j.celrep.2021.109106. PMID: 33979609; PMCID:PMC9136954.

7. Iaccarino HF, Singer AC, et al., Tsai LH. Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia. Nature. 2016 Dec 7;540(7632):230-235. doi: 10.1038/nature20587. Erratum in: Nature. 2018 Oct;562(7725):E1. PMID: 27929004; PMCID: PMC5656389.

8. Martorell AJ, Paulson AL, et. al , Tsai LH. Multi-sensory Gamma Stimulation Ameliorates Alzheimer's-Associated Pathology and Improves Cognition. Cell. 2019 Apr 4;177(2):256-271.e22. doi: 10.1016/j.cell.2019.02.014. Epub 2019 Mar 14. PMID: 30879788; PMCID: PMC6774262.

9. Soula, M., Martín-Ávila, A., Zhang, Y. et al. Forty-hertz light stimulation does not entrain native gamma oscillations in Alzheimer’s disease model mice. Nat Neurosci 26, 570–578 (2023). https://doi.org/10.1038/s41593-023-01270-2

10. Suk HJ, Buie N, Xu G, Banerjee A, Boyden ES, Tsai LH. Vibrotactile stimulation at gamma frequency mitigates pathology related to neurodegeneration and improves motor function. Front Aging Neurosci. 2023 May 18;15:1129510. doi: 10.3389/fnagi.2023.1129510. PMID: 37273653; PMCID: PMC10233036.